Светлоклеточный рак почки (ccRCC) — наиболее распространённая форма почечно-клеточной карциномы, характеризующаяся потерей функции von Hippel–Lindau (VHL) и нарушением регуляции гипоксического сигналинга. Часто наблюдается гиперактивация пути mTOR. Эти факторы повышают анаболическую и белок-синтетическую нагрузку, приводя к протеотоксическому стрессу. Для выживания в таких условиях клетки ccRCC полагаются на адаптивные ответы на стресс эндоплазматического ретикулума (ER) и аутофагию для поддержания протеостаза.

Regulated in Development and DNA Damage Response 1 (REDD1, также известный как DDIT4) — ключевой белок стресс-ответа, интегрирующий сигналы гипоксии, метаболического и ER-стресса для регуляции активности mechanistic target of rapamycin (mTOR) complex 1 (mTORC1) и редокс-гомеостаза. REDD1 может либо подавлять рост опухоли через ингибирование mTOR, либо способствовать выживанию, обеспечивая толерантность к окислительному стрессу и аутофагию — в зависимости от конкретного контекста.

При ccRCC экспрессия REDD1 обусловлена потерей VHL и стабилизацией HIF. Тем не менее, активность mTORC1 часто сохраняется из-за дисрегуляции вышестоящих репрессоров, таких как TSC1/TSC2, прямых активирующих мутаций в mTOR и усиленной передачи сигналов факторов роста. Этот парадокс подчёркивает сложное взаимодействие между REDD1 и онкогенным сигнальным ландшафтом при раке почки.

Обзор рассматривает накапливающиеся доказательства, позиционирующие REDD1 как ключевое звено между гипоксией, mTOR-сигналингом и ER-стрессом при ccRCC. Обсуждается, как терапевтическая модуляция этого пути с помощью индукторов ER-стресса, ингибиторов протеасом и ингибиторов p97/valosin-containing protein (VCP) может преодолеть адаптивную резистентность и улучшить исходы пациентов.