CYP3A5 представляет собой белок семейства цитохром P450, который функционирует в печеночном метаболизме многих канцерогенов и противоопухолевых препаратов. Однако ранее не предполагалось, что он может напрямую влиять на прогрессирование рака. В данном исследовании авторы бросают вызов этой точке зрения, демонстрируя, что CYP3A5 снижен при многих гепатоцеллюлярных карциномах (ГЦК), где он играет важную роль опухолевого супрессора, противодействующего злокачественному фенотипу.
CYP3A5 был снижен в множественных когортах пациентов с ГЦК человека. Более низкие уровни CYP3A5 ассоциировались с:
- Более агрессивной сосудистой инвазией
- Плохой дифференцировкой опухоли
- Более коротким временем до рецидива заболевания после лечения
- Худшей общей выживаемостью пациентов
Эти данные указывают на потенциальную утилитарность CYP3A5 как прогностического биомаркера при ГЦК.
Механистические исследования показали, что гиперэкспрессия CYP3A5 ограничивает функцию MMP2/9 и подавляет миграцию и инвазию ГЦК in vitro и in vivo через ингибирование AKT-сигналинга.
Особо примечательно, что фосфорилирование AKT по Ser473 было ингибировано в клетках ГЦК с гиперэкспрессией CYP3A5. Это событие требовало участия mTORC2, но не формирования комплекса Rictor/mTOR.
CYP3A5-индуцированное накопление активных форм кислорода (АФК) оказалось критическим вышестоящим регулятором активности mTORC2. Это согласуется с данными о сниженной GSH-редокс активности в большинстве клинических образцов ГЦК с уменьшенной метастатической способностью.
В совокупности результаты исследования определили CYP3A5 как супрессор патогенеза и метастазирования ГЦК с потенциальной пользой в качестве прогностического биомаркера. Работа расширяет понимание роли ферментов цитохром P450 за пределы метаболизма лекарств, показывая их прямое участие в регуляции опухолевого роста.