Лекарственная устойчивость остаётся одной из ключевых нерешённых проблем в онкологии. SPP1 (Secreted Phosphoprotein 1, остеопонтин, OPN) — медиатор прогрессирования опухолей, который может обусловливать невосприимчивость к противоопухолевому лечению при широком спектре злокачественных новообразований.

Обзор данных PubMed показал, что SPP1 участвует в формировании резистентности при солидных опухолях (рак молочной железы, шейки матки и яичников, рак предстательной железы, рак лёгкого, мезотелиома, рак почки, печени, поджелудочной железы, желудка, толстой кишки, плоскоклеточный рак), саркомах (синовиальная саркома, остеосаркома, GIST, фиброзная гистиоцитома), нейроэктодермальных опухолях (глиома, меланома), а также при гематологических злокачественных новообразованиях (острый миелоидный лейкоз, хронический миелолейкоз, множественная миелома, лимфомы, лимфоцитарный и лимфобластный лейкозы).

Эффекты зависят от контекста, но преимущественно включают активацию эффлюксных транспортёров, антиапоптоз (через аутофагию, эпителиально-мезенхимальный переход, покой стволовых клеток) и создание протуморогенной ниши (через эффекты микроокружения и иммунное отклонение).

Стволовоподобные клетки (CD44+/CD133+ при солидных опухолях, CD34+/CD123+ при гематологических злокачественных новообразованиях) составляют субпопуляции, через которые SPP1 преимущественно реализует эффекты лекарственной устойчивости. Стромальные клетки, включая макрофаги и фибробласты, также могут секретировать SPP1 и способствовать фенотипу резистентности.

Классы препаратов, к которым может формироваться устойчивость, включают иммунотерапевтические агенты, антиангиогенные препараты, индукторы апоптоза и агенты, повреждающие ДНК.

Как типично для генов прогрессирования рака, SPP1 аберрантно экспрессируется или подвергается альтернативному сплайсингу в злокачественных клетках; варианты SPP1-b (OPN-b) и SPP1-c (OPN-c) могут быть наиболее активны в передаче свойств лекарственной устойчивости.

Общие нисходящие эффекторы включают сигнальный путь AKT (антиапоптоз и эпителиально-мезенхимальный переход), NF-κB (сигналы к антиапоптозу и стемности, воспалительный ответ, снижающий чувствительность к ингибиторам контрольных точек), TGF-β и транскрипционные факторы HIF (связывающие гипоксию с приобретением и поддержанием свойств стволовых клеток).

В некоторых условиях SPP1 не влияет на лекарственную устойчивость, а в редких случаях ассоциирован с положительным ответом на терапию.