Fusion-негативная рабдомиосаркома (FN-RMS) — распространённая саркома мягких тканей у детей с сотнями случаев ежегодно в США. При хорошем ответе первичной опухоли на лечение метастатическая RMS имеет крайне неблагоприятный прогноз: менее 20% пациентов выживают. Ключевой вопрос — молекулярные пути, определяющие метастазирование.

Исследователи использовали секвенирование РНК единичных клеток (scRNA-seq) и функциональные тесты для идентификации молекулярно различных клеточных состояний FN-RMS:

• Прогениторные клетки/раковые стволовые клетки (CSCs) — в основном находятся в покое, но начинают делиться после химиотерапии или облучения
• Средне-дифференцированные пролиферативные клетки — обеспечивают рост опухоли в нестрессовых условиях
• Дифференцированные клетки — экспрессируют факторы зрелой скелетно-мышечной линии

Применив поверхностные маркёры, FACS и ксенографты на мышах, авторы обнаружили неожиданный результат: CSCs менее метастатичны, чем другие клеточные состояния. Наиболее дифференцированное состояние TSPAN33+/CD44- оказалось самым эффективным в метастатическом посеве.

Клетки FN-RMS, дифференцированные MEK-ингибитором trametinib, показали:

• Усиленное формирование метастатических опухолей в ксенографтах на мышах
• Повышенный посев в каудальной гемопоэтической ткани (CHT) у данио-рерио — основной метастатической нише в этой модели

Механистически дифференцировка FN-RMS-клеток сопровождалась индукцией транскрипционного фактора миогенина параллельно с повышением экспрессии субъединиц интегринов ITGA4 и ITGB6. Учитывая установленную роль интегринового сигналинга в экстравазации и метастатической колонизации, эта активация может лежать в основе усиления метастатического посева при дифференцировке и предполагает роль миогенина в регуляции процесса.

Работа описывает клеточные и молекулярные механизмы метастазирования FN-RMS и идентифицирует новые предиктивные биомаркёры и терапевтические мишени для предотвращения рецидива, прогрессии и метастазирования. Парадоксальное усиление метастатического потенциала дифференцированных клеток требует пересмотра стратегий использования дифференцирующих агентов в терапии рабдомиосаркомы.