Возраст манифестации рака предсказывает распространённость патогенных герминальных вариантов, однако возрастные пороги часто неверно классифицируют генетический риск. Авторы выполнили герминальное секвенирование 39 184 неотобранных пациентов с солидными злокачественными новообразованиями 32 нозологий, анализируя >90 генов предрасположенности к раку независимо от клинических показаний. Пациентов стратифицировали на группы раннего, среднего и позднего дебюта на основании стандартных отклонений от опухоль-специфического среднего возраста диагностики.

Распространённость патогенных вариантов обратно коррелировала с возрастом диагностики: 18,4% при раннем дебюте опухолей, 15,6% при среднем и 12,3% при позднем (P < 0,001). Варианты в генах высокой/умеренной пенетрантности обусловили обогащение в группе раннего дебюта (12,4% — ранний дебют; 8,9% — средний; 5,1% — поздний; P < 0,001). Ограничение наследственного тестирования пациентами, диагностированными до 50 лет, как это обычно делается, пропустило бы 4601 носителя патогенных вариантов — 72% всех выявленных вариантов.

Полученные данные поддерживают широкомасштабное герминальное тестирование за пределами конвенциональных возрастных критериев, отражая бремя наследственного риска даже среди случаев позднего дебюта. В пан-раковой когорте из 32 типов солидных опухолей выявлено обогащение герминальными патогенными вариантами среди пациентов с подтип-специфическим ранним дебютом рака, что обосновывает универсальное герминальное генетическое тестирование для всех лиц с диагностированным раком.