Множественная миелома — злокачественное заболевание плазматических клеток, накапливающихся в костном мозге и продуцирующих моноклональный иммуноглобулин или легкую цепь (M-протеин). Диагноз устанавливается при наличии органного поражения по критериям CRAB: гиперкальциемия, почечная дисфункция, анемия или литические очаги в костях.

В США ежегодно регистрируется около 36 000 новых случаев. Заболевание характерно для пожилых пациентов с множественными сопутствующими патологиями, что требует особой осторожности при выборе терапии.

Несмотря на значительный прогресс — переход от химиотерапии к новым агентам (bortezomib, lenalidomide) и затем к иммунотерапии — излечения пока достичь не удается. Все пациенты рано или поздно рецидивируют, причем длительность ремиссии с каждым новым рецидивом сокращается.

BCMA (антиген созревания B-клеток) гиперэкспрессирован на клетках множественной миеломы. Более высокая экспрессия обычно ассоциирована с худшим прогнозом, что делает BCMA привлекательной мишенью для таргетной терапии.

Belantamab mafodotin — гуманизированное анти-BCMA антитело IgG1, конъюгированное с агентом MMAF, разрушающим микротрубочки.

История регистрации:

• 2020 — ускоренная регистрация FDA на основании однорукавного исследования DREAMM-2 (фаза II)
• 2022 — добровольный отзыв с рынка из-за отсутствия преимущества по PFS в подтверждающем исследовании DREAMM-3 (belantamab mafodotin монотерапией против pomalidomide/dexamethasone)
• Октябрь 2025 — повторная регистрация FDA в комбинации с bortezomib и dexamethasone после ≥2 линий терапии (включая ингибитор протеасом и IMiD) на основании исследования DREAMM-7

В настоящее время одобрены два продукта:

• Idecabtagene vicleucel (ide-cel) — на основании исследования KarMMa
• Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel) — на основании CARTITUDE-1

Оба препарата показывают высокие общие ответы и глубокие ремиссии у пациентов с глубоко рецидивирующей/рефрактерной миеломой. Это терапия «один раз и готово», но она операционно сложна и доступна только в центрах с программами трансплантации клеток.

В разработке находятся и другие анти-BCMA CAR T-продукты (например, anitocabtagene autoleucel), а также CAR T с другими мишенями (GPRC5D).

Три анти-BCMA биспецифических антитела одобрены FDA:

• Teclistamab (2022)
• Elranatamab и linvoseltamab (2025)

Изначально все были зарегистрированы по ускоренной процедуре после ≥4 линий терапии (включая IMiD, ингибитор протеасом и анти-CD38 антитело). Сейчас эти препараты активно изучаются и применяются при более ранних рецидивах.

Также одобрено анти-GPRC5D биспецифическое антитело talquetamab, но сегодня мы сосредоточимся на BCMA-направленных агентах.

Исследование MajesTEC-3 было представлено на пленарной сессии ASH 2025, одновременно опубликовано в New England Journal of Medicine и через три месяца привело к одобрению FDA.

Дизайн: сравнение комбинации teclistamab + daratumumab против стандартных триплетов (daratumumab/pomalidomide/dexamethasone или daratumumab/bortezomib/dexamethasone) при раннем рецидиве. Около 90% пациентов контрольной группы получали DPd.

Результаты:

• PFS через 3 года: 83,4% в группе teclistamab/daratumumab против ~30% в контроле
• Отношение рисков (HR): 0,17 — лучший показатель среди всех рандомизированных исследований при множественной миеломе

На основании MajesTEC-3 FDA одобрило комбинацию teclistamab/daratumumab для взрослых пациентов после ≥1 линии терапии, включавшей ингибитор протеасом и IMiD.

Несколько ключевых исследований определят будущее BCMA-таргетной терапии:

DREAMM-10: belantamab mafodotin/lenalidomide/dexamethasone против DRd (стандарт для пациентов, не подходящих для трансплантации, по исследованию MAIA)

CARTITUDE-6: индукция daratumumab/lenalidomide/bortezomib/dexamethasone с последующей рандомизацией на cilta-cel или аутологичную трансплантацию. Ответит на вопрос: может ли CAR T заменить трансплантацию при первой линии?

MajesTEC-4: teclistamab/lenalidomide против lenalidomide против teclistamab после трансплантации

MajesTEC-9: по данным ASCO, teclistamab улучшает выживаемость против стандарта (pomalidomide/bortezomib/dexamethasone или carfilzomib/dexamethasone) при раннем рецидиве

MagnetisMM-5: elranatamab ± daratumumab против DPd при раннем рецидиве (дизайн похож на MajesTEC-3)

iMMagine-3: anitocabtagene autoleucel при раннем рецидиве против стандартной терапии (аналог CARTITUDE-4)

Механизм действия

• ADC (belantamab mafodotin): традиционный антитело-лекарственный конъюгат
• CAR T: генетически модифицированные Т-клетки пациента
• Биспецифические антитела: Т-клеточно-направленная терапия «с полки»

Доступность и логистика

• ADC и биспецифики: готовые препараты, доступны сразу
• CAR T: ограничена центрами с программами клеточной терапии; требует недель/месяцев на производство, страховые авторизации, обследование

Режим применения

• CAR T: однократная инфузия («один раз и готово»)
• ADC и биспецифики: непрерывное введение (по инструкции)

Профиль токсичности

• ADC: офтальмотоксичность (требует программы REMS с дополнительными визитами к офтальмологу)
• Биспецифики: CRS и нейротоксичность (обычно легче, чем при CAR T); деэскалируемая программа REMS
• CAR T: CRS и нейротоксичность (тяжелее, чем при биспецификах)

Экономические аспекты

CAR T наиболее дорога авансом, но потенциально экономически эффективна в долгосрочной перспективе за счет отсутствия необходимости длительной терапии.

Общий подход

Цель — по возможности довести пациента до CAR T, чтобы получить длительную ремиссию без поддерживающей терапии. Однако не все центры имеют программу CAR T, и не все пациенты подходят для такого интенсивного лечения.

Бриджинг-терапия

Поскольку CAR T требует времени на производство и подготовку, часто применяют BCMA-биспецифическое антитело в качестве «моста» к CAR T.

Belantamab mafodotin

Обычно резервируется для более поздних линий из-за офтальмотоксичности и логистических сложностей REMS. Подходит для центров без возможности мониторинга CRS/ICANS.

Требования к применению:

• Пациент не должен быть рефрактерен к bortezomib
• Не должно быть непереносимости bortezomib (что исключает многих пациентов)

Индивидуализация

Важно привлекать пациента к обсуждению. Некоторые не заинтересованы в интенсивной терапии (CAR T), для них предпочтительнее биспецифики или ADC.

Механизмы повреждения роговицы

Две гипотезы:

1. Секреция со слезой: belantamab циркулирует в крови и попадает в слезную жидкость, при моргании микроскопические количества оседают на роговице (поэтому запрещены контактные линзы)
2. Лимбальная диффузия: зона лимба высоко васкуляризована, belantamab из крови откладывается там и диффундирует к периферии роговицы

Поражение обычно начинается с периферии (где кровоток активнее) и при ухудшении распространяется к центру, что соответствует более высоким степеням.

Тактика при токсичности

Одобренная доза: 2,5 мг/кг каждые 3 недели

Коррекция:

• Степень 1: продолжить без изменений
• Степени 2–4: приостановить до разрешения до степени ≤1, затем снизить дозу до 1,9 мг/кг каждые 3 недели (по инструкции)

Практический опыт:
Многим пациентам снижения до 1,9 мг/кг недостаточно. Часто требуется увеличение интервала до каждых 6–12 недель для поддержания баланса между эффективностью и сохранением зрительных функций. Постхок-анализ DREAMM-7 и DREAMM-8 подтверждает целесообразность таких режимов.

Степени:

• Степень 1: только лихорадка
• Степень 2: лихорадка + гипотензия или респираторные нарушения (требуется кислород)
• Степень 3: необходимость вазопрессоров, высокопоточный кислород
• Степень 4: гиперперфузия органов, ИВЛ, госпитализация в ОИТ

Лечение:

• Степень 1: поддерживающая терапия (жаропонижающие, наблюдение)
• Степень 2: dexamethasone или tocilizumab; в стационаре часто достаточно инфузии жидкости с мониторингом
• Степени 3–4: обязательно dexamethasone и/или tocilizumab

Профилактический tocilizumab:
Многие центры переходят на профилактическое назначение tocilizumab перед инфузией биспецифика. Это решение продиктовано скорее логистикой, чем клинической необходимостью: tocilizumab снижает частоту лихорадки 1-й степени, что уменьшает количество звонков от пациентов и нагрузку на персонал. При растущем объеме пациентов обработка звонков о лихорадке становится критической проблемой.

Однако в контролируемых стационарных условиях (как в центрах с большим опытом) степень 2 CRS часто можно купировать инфузией жидкости без стероидов или tocilizumab.

Встречается значительно реже, чем при CAR T.

Презентации:

1. Сомноленция: пациент не может поддерживать беседу, спутан
2. Гипервозбуждение: галлюцинации, психотические симптомы при сохранной способности к диалогу

Важно исключить другие причины (полипрагмазия, опиоиды, седативные препараты) перед постановкой диагноза ICANS.

Лечение:
Более агрессивное, чем при CRS. Dexamethasone назначают при степени 2 или даже при затяжной степени 1, так как ICANS может быть длительным и тяжелым.

Инфекции — значимая проблема как в раннем периоде, так и при длительной терапии. Высок риск инфекций степени ≥3.

Профилактика:

• Обязательно:
  • Профилактика Pneumocystis jirovecii (trimethoprim/sulfamethoxazole, pentamidine или dapsone после теста на G6PD)
  • Профилактика HSV/VZV (acyclovir)
• Не требуется: рутинная антибактериальная или противогрибковая профилактика
• Рекомендуется: внутривенный иммуноглобулин (IVIG) — накапливаются данные о снижении частоты тяжелых инфекций. Особенно важно для комбинации daratumumab/teclistamab (в протоколе исследования введено обязательное требование)

При длительной нейтропении высокой степени: возможна краткосрочная противомикробная профилактика и применение G-CSF.

Мониторинг: периодическая оценка субпопуляций Т-клеток для контроля иммуносупрессии.

Часто встречается при длительной терапии. Связана с постоянной стимуляцией иммунной системы. Фармакологических вмешательств мало; при необходимости — увеличение интервалов между дозами (если клинически допустимо).

Логистические вызовы

Начало амбулаторной практики — тяжелая нагрузка на фармацевтов и систему здравоохранения. Госпитализация (даже краткосрочная) для мониторинга CRS занимает койки, отвлекает ресурсы и увеличивает затраты, особенно с учетом движения биспецификов в более ранние линии.

Ключевые факторы успеха

1. Врачебный чемпион: важно получить поддержку врачей, которым надоело писать заметки о госпитализации/выписке, координировать койки
2. Протоколы и обучение: фармацевты играют ведущую роль в разработке протоколов, обучении медсестер (триаж звонков, управление CRS, критерии направления в ОНП против домашнего наблюдения)
3. Коалиция внутри учреждения: объединить медсестер, социальных работников, провизоров — создать «деревню» для поддержки амбулатной модели
4. Обмен опытом: учиться у центров с действующими амбулаторными программами

«Карманный» dexamethasone

Основной подход к лечению CRS низкой степени в амбулаторных условиях — пациент получает dexamethasone на дом для самостоятельного приема при лихорадке. Это позволяет удерживать большинство пациентов дома.

Ответы развиваются быстро — в отличие от типичной иммунотерапии, где эффект может проявляться месяцами.

• Минимальная остаточная болезнь (MRD) по проточной цитометрии (10⁻⁴): может достигаться уже через месяц
• MRD по NGS (10⁻⁵ и глубже): требуется чуть больше времени
• Оценка полного ответа: обычно через 2–3 месяца, к этому моменту многие уже MRD-негативны

Клиническое значение:
Биспецифики эффективны при умеренно прогрессирующей миеломе, но могут не справиться с агрессивным, быстро прогрессирующим заболеванием. В таких случаях можно применить belantamab mafodotin для быстрого контроля, затем перейти на BCMA CAR T для консолидации.

Внедрение BCMA-таргетных препаратов (ADC, CAR T, биспецифические антитела) кардинально меняет ландшафт терапии множественной миеломы, особенно при раннем рецидиве. Результаты MajesTEC-3 (HR=0,17) демонстрируют впечатляющее преимущество комбинации teclistamab/daratumumab.

Онкофармацевты играют ключевую роль в:

• выборе оптимального препарата с учетом доступности, переносимости и предпочтений пациента
• управлении специфической токсичностью (офтальмотоксичность ADC, CRS/ICANS биспецификов)
• разработке протоколов и обучении персонала для безопасного амбулаторного применения биспецификов

По мере движения этих препаратов в более ранние линии важно сохранять баланс между эффективностью, токсичностью и качеством жизни пациентов, а также оптимизировать использование ресурсов здравоохранения.