Ингибиторы контрольных точек иммунитета (ICI) кардинально изменили прогноз пациентов с микросателлитно-нестабильным (MSI-H) колоректальным раком, но при микросателлитно-стабильном (MSS) метастатическом раке толстой кишки эффективность иммунотерапии остается ограниченной. Недавние данные показали сигналы эффективности ICI у пациентов с MSS mCRC без метастазов в печени. Настоящее исследование II фазы оценило комбинацию лучевой терапии (RT) и двойной иммунотерапии ниволумабом/ипилимумабом при рефрактерном MSS mCRC.

Многоцентровое открытое одногрупповое исследование II фазы включило 30 пациентов с MSS метастатическим колоректальным раком, ранее получавших оксалиплатин, 5-фторурацил и иринотекан. Пациенты получали комбинацию лучевой терапии и ниволумаба с ипилимумабом. Первичной конечной точкой была объективная частота ответа (ORR) для необлученных очагов. Вторичные конечные точки включали контроль заболевания (DCR) для необлученных очагов, DCR и ORR облученных очагов, частоту нежелательных явлений (AE), выживаемость без прогрессирования (PFS) и общую выживаемость (OS).

Общая популяция:

• Подтвержденная ORR составила 10,0% в общей популяции
• DCR для необлученных очагов: 33,3%
• ORR для необлученных очагов: 10,0%
• ORR для облученных очагов: 13,3%
• DCR для облученных очагов: 83,3%

Критическая роль метастазов в печени: Наиболее важной находкой стала выраженная разница в эффективности в зависимости от наличия активных метастазов в печени:

• У 8 пациентов без активных метастазов в печени: ORR = 25,0% (95% CI, 3,2-65,1%)
• У 22 пациентов с метастазами в печени: ORR = 4,6% (95% CI, 0,1-22,8%)

Выживаемость:

• Медиана PFS: 2,4 месяца при медиане наблюдения 19,8 месяцев
• Медиана OS: 12,8 месяцев (95% CI 6,8-17,9 месяцев)

Терапия показала приемлемый профиль безопасности:

• Только 10% пациентов испытали токсичность 4 степени
• Все случаи токсичности 4 степени представляли собой лимфопению
• Комбинация оказалась переносимой в популяции с тяжелым предлечением

Комбинация иммуномодулирующих неабляционных доз лучевой терапии с ипилимумабом и ниволумабом демонстрирует избирательную клиническую активность при рефрактерном MSS колоректальном раке. Ответы концентрируются преимущественно у пациентов без активных метастазов в печени, что указывает на иммуносупрессивную роль печеночного микроокружения и определяет популяцию для дальнейшего изучения этой стратегии.

Исследование подтверждает потенциал комбинированного подхода с лучевой терапией для преодоления резистентности к иммунотерапии при MSS колоректальном раке, особенно в тщательно отобранной популяции пациентов.