Плоскоклеточный рак лёгкого (LUSC) — агрессивный подтип немелкоклеточного рака лёгкого с ограниченными возможностями таргетной терапии и не полностью определёнными иммунорегуляторными зависимостями. В исследовании атипичный хемокиновый рецептор 3 (ACKR3) идентифицирован как регулятор, обогащённый в плоскоклеточных опухолях и сдерживающий злокачественную прогрессию при LUSC.
Интегративный анализ данных пациентов с LUSC, аутохтонных генетически модифицированных мышиных моделей и ex vivo органоидных систем показал, что потеря ACKR3 ускоряет рост опухоли и перестраивает иммунное микроокружение: снижается инфильтрация CD8⁺ T-клетками и нарастает истощение T-клеток.
Механистически ACKR3 ограничивает активацию оси MIF–CD74–PD-L1, тем самым сдерживая экспрессию PD-L1 на опухолевых клетках и сохраняя противоопухолевый иммунный надзор. Утрата ACKR3 приводит к повышению PD-L1 на опухолевых клетках и подавлению иммунного ответа.
В доклинических моделях LUSC применён KineTAC — биспецифичная молекула, направленная на ACKR3 и одновременно связывающая PD-L1 для индукции его лизосомальной деградации (ACKR3-directed PD-L1 degrader). Лечение KineTAC усилило противоопухолевую эффективность, особенно в комбинации с химиотерапией.
Таким образом, ACKR3 определён как ассоциированный с плоскоклеточным фенотипом регулятор иммунных контрольных точек, а ACKR3-направленная деградация PD-L1 предложена как опухоль-селективная терапевтическая стратегия для LUSC.