Мутации в гене ESR1 — установленный механизм резистентности к эндокринной терапии при ER-позитивном метастатическом раке молочной железы и биомаркер для назначения пероральных селективных деградеров эстрогеновых рецепторов (SERD), таких как элацестрант. Однако функциональные различия между конкретными вариантами мутаций и их влияние на ответ на терапию остаются малоизученными.

Исследователи проанализировали 3344 образца опухолей молочной железы с мутациями ESR1, прошедших секвенирование ДНК в Caris Life Sciences; для 1663 образцов было доступно полнотранскриптомное секвенирование. Время на терапии (TOT) определяли из страховых данных как интервал от начала до прекращения приёма элацестранта. Частота мутаций ESR1 возрастала с увеличением длительности предшествующей эндокринной терапии, особенно при использовании комбинаций, включающих ингибиторы CDK4/6.

Выявлена гетерогенность клинической пользы элацестранта в зависимости от типа мутации ESR1. Опухоли с мутациями ESR1-L536 продемонстрировали сниженную эффективность элацестранта: значимо более короткое время на терапии по сравнению с более частыми мутациями Y537 и D538G (HR=2.089, p=0.001). Опухоли с L536-мутациями характеризовались более низкой экспрессией GREB1 (ключевого эстроген-зависимого гена) и сниженной активностью сигнального пути эстрогенового ответа, что указывает на меньшую активацию ER-пути по сравнению с другими вариантами.

Кроме того, пациенты с множественными мутациями ESR1 имели значимо более короткое время на терапии по сравнению с одиночными мутациями (скорректированный HR=1.62, p=0.038).

Мутации ESR1, вероятно, не функционально эквивалентны в отношении влияния на эффективность элацестранта. Результаты подчёркивают важность вариант-специфической стратификации для оптимизации эндокринной терапии и указывают, что биомаркеры активности ER-сигналинга могут дополнительно уточнить отбор пациентов для лечения SERD.