Агонизм рецепторов смерти (death receptors, DR) — перспективная стратегия противоопухолевой терапии, однако клинические результаты ограничены недостаточной эффективностью и/или токсичностью, особенно гепатотоксичностью. DuoBody-FAPαxDR4 — биспецифическое антитело IgG1 с «молчащим» Fc-фрагментом, связывающее DR4 на опухолевых клетках и fibroblast activation protein alpha (FAPα) на ассоциированных с опухолью фибробластах (CAFs). FAPα сверхэкспрессирован в строме нескольких солидных опухолей, что позволяет ограничить активацию DR4 опухолевым микроокружением и избежать системной токсичности.

Функциональную активность DuoBody-FAPαxDR4 оценивали на клеточных линиях, органоидах колоректального рака (CRC PDO) и первичных печёночных сфероидах. Противоопухолевую активность изучали in vivo в PDX-моделях и в моделях спонтанного мультиорганного метастазирования (имплантация CRC-органоидов в слепую кишку).

DuoBody-FAPαxDR4 локализовался на границе фибробластов и опухолевых клеток, где индуцировал условную активацию каспазы-8 и цитотоксичность в DR4-экспрессирующих опухолевых клетках, не повреждая фибробласты. В первичных печёночных сфероидах человека препарат не вызывал цитотоксичности, что указывает на отсутствие гепатотоксичности in vitro.

In vivo DuoBody-FAPαxDR4 продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность в PDX-моделях и в мышиных моделях мультиорганных метастазов колоректального рака. Эффект обусловлен целенаправленным индуцированием апоптоза опухолевых клеток исключительно в присутствии FAPα-экспрессирующих клеток стромы.

DuoBody-FAPαxDR4 — новое биспецифическое антитело, условно активирующее DR4 на раковых клетках только в присутствии FAPα-позитивных клеток, что обеспечивает таргетный апоптоз и противоопухолевый эффект. Результаты доклинических исследований поддержали инициацию первого клинического исследования I фазы у пациентов с солидными опухолями.