Для пациента с метастатическим EGFR-мутированным НМРЛ после прогрессирования на осимертинибе и платиносодержащей химиотерапии следует оценить несколько факторов: олигопрогрессирование или распространённое прогрессирование, механизм резистентности при повторной биопсии, предшествующие линии терапии и текущая функция органов.

Эти вопросы особенно важны по мере эволюции первой линии. При доступности осимертинибa с химиотерапией (FLAURA2) и амивантамаба с лазертинибом (MARIPOSA) последующие решения всё больше зависят от предшествующей экспозиции, переносимости и паттернов резистентности.

Датопотамаб дерукстекан (Dato-DXd) — в настоящее время единственный одобренный FDA TROP2-ADC для НМРЛ, показан пациентам с EGFR-мутированной болезнью после EGFR-направленной терапии и платиносодержащей химиотерапии. Одобрение основано на объединённых данных TROPION-Lung01 и TROPION-Lung05: общая частота ответа 45%, медиана длительности ответа около 7 месяцев. Это обнадёживающая альтернатива историческим опциям последующих линий, таким как доцетаксел.

Одним из наиболее важных достижений в области TROP2-ADC является normalized membrane ratio (NMR) — биомаркер компьютерной патологии, предназначенный для оценки аспектов интернализации TROP2.

В TROPION-Lung01 пациенты, идентифицированные как TROP2 NMR-позитивные, показали медиану выживаемости без прогрессирования (ВБП) 6,9 месяца при лечении Dato-DXd. Особенно интересно, что NMR может быть скорее предиктивным, чем прогностическим биомаркером: он выявлял пациентов, более вероятно получающих пользу от Dato-DXd, не предсказывая аналогичной пользы от доцетаксела.

Перспективная валидация остаётся необходимой, но этот подход может иметь важные последствия для будущего отбора пациентов.

Сацитузумаб тирумотекан (sac-TMT) вызвал значительный интерес, особенно после исследования фазы III OptiTROP-Lung05 у пациентов с PD-L1-позитивным, EGFR/ALK-негативным распространённым НМРЛ.

Комбинация sac-TMT с пембролизумабом продемонстрировала HR по ВБП 0,35 по сравнению с монотерапией пембролизумабом. Преимущество по ВБП было широко согласованным в подгруппах по экспрессии PD-L1, включая пациентов с PD-L1 TPS 1–49% (HR: 0,28) и PD-L1 TPS ≥50% (HR: 0,47).

Несколько соображений влияют на клиническую применимость: исследование проведено исключительно в Китае, что делает важным подтверждение в более широких глобальных популяциях. Кроме того, монотерапия пембролизумабом может не быть предпочтительным компаратором для многих пациентов в США с PD-L1 TPS 1–49%, для которых обычно используется химиотерапия плюс иммунотерапия. Для пациентов с PD-L1 TPS ≥50% результаты особенно интересны, однако общая выживаемость должна оставаться критическим критерием при рассмотрении интенсификации лечения.

Отрицательные результаты EVOKE-03 с сацитузумабом говитеканом плюс пембролизумабом также напоминают, что нельзя экстраполировать результаты с одного TROP2-ADC на другой.

При рассмотрении включения TROP2-ADC в более ранние линии лечения одна из главных проблем — переносимость комбинированных режимов. Несколько текущих исследований оценивают ADC в комбинации с иммунотерапией с платиносодержащей химиотерапией или без неё. Для пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ это может включать замену пеметрекседа на ADC. ADC могут вызывать клинически значимые цитопении.

Обнадёживает то, что некоторые исследования оценивают ADC плюс иммунотерапию без дополнительной химиотерапии. Эти комбинации могут предложить возможность сохранить эффективность при снижении лечебной нагрузки. Исследования TROPION-Lung07 (NCT05555732), TROPION-Lung08 (NCT05215340) и AVANZAR (NCT0568726) должны предоставить важную информацию о потенциальной роли этих стратегий в первой линии.

OptiTROP-Lung06 изучало комбинацию sac-TMT плюс пембролизумаб (ту же, что в OptiTROP-Lung05) у пациентов с PD-L1 <1%, только неплоскоклеточным, в сравнении с платиной-пеметрекседом плюс пембролизумабом. Хотя данные по общей выживаемости незрелые, медиана ВБП улучшилась с 5,7 месяца при sac-TMT плюс пембролизумаб до 15,0 месяцев при химиотерапии плюс пембролизумаб (HR: 0,49). Пациенты с PD-L1 <1% представляют огромную неудовлетворённую потребность в НМРЛ, так как известно, что у них худшие и менее длительные исходы.

Для пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ ещё один важный вопрос — следует ли продолжать осимертиниб при введении ADC после прогрессирования. Существуют веские биологические причины поддерживать ингибирование EGFR, особенно учитывая опасения по поводу прогрессирования в ЦНС после прекращения EGFR-направленного ингибитора тирозинкиназы.

Данные ORCHARD (NCT03944772) предполагают обнадёживающую активность осимертиниба плюс Dato-DXd после прогрессирования на осимертинибе первой линии. Однако исследование не сравнивало напрямую комбинацию с монотерапией Dato-DXd, поэтому необходимы рандомизированные данные для установления вклада продолжения ингибирования EGFR.

OptiTROP-Lung04 продемонстрировало улучшение ВБП при монотерапии sac-TMT vs платины плюс пеметрексед после прогрессирования на EGFR-ИТК (8,3 vs 4,3 месяца; HR: 0,49), с обновлённой медианой общей выживаемости 25,9 vs 17,4 месяца (HR: 0,69). Однако исследование не оценивало продолжение ингибирования EGFR.

TROPION-Lung15 (NCT06417814) оценивает Dato-DXd в монорежиме и Dato-DXd плюс осимертиниб vs платиносодержащей химиотерапии и поможет прояснить эти подходы.

Стоматит и глазные токсичности — заметные проблемы при применении Dato-DXd. Профилактика — центральный компонент консультирования пациентов: обсуждаются полоскания рта дексаметазоном 4 раза в день и рассматривается оральная криотерапия ледяной крошкой или ледяной водой во время инфузии. Увлажняющие глазные капли также важны для профилактики и лечения глазных симптомов.

Интерстициальное заболевание лёгких — ещё одно критическое соображение. Пациентов консультируют незамедлительно обращаться при появлении нового кашля, одышки или снижения сатурации кислорода. Раннее распознавание и вмешательство необходимы для минимизации серьёзных лёгочных осложнений.

Онкологические фармацевты, ассистенты врачей и медсёстры-практики играют ключевую роль в подкреплении этих рекомендаций и помощи пациентам в управлении нежелательными явлениями, связанными с лечением. Эти стратегии поддерживающей терапии фундаментальны для безопасного проведения лечения при сохранении качества жизни пациентов.

TROP2-ADC, вероятно, останутся в арсенале терапии. Эти препараты будут оцениваться в большем числе первой линии и в дополнительных популяциях НМРЛ. Наиболее важно увидеть проспективные рандомизированные данные из глобальных исследований, а также валидацию биомаркеров, таких как QCS-NMR, которые могут помочь отбирать пациентов, наиболее вероятно получающих пользу. Конечная цель — не просто внедрить больше опций лечения, а принимать лучшие решения для конкретного пациента.