Простагландин F2α (PGF2α) выступает как мощный эндогенный сенситайзер ферроптоза, связываясь с белком-супрессором ферроптоза FSP1 и ингибируя его ферментативную активность. Интеграция данных одноклеточной и объемной транскриптомики из когорт иммунотерапии показала тесную связь между путем простагландинов, опухолевым ферроптозом и терапевтической эффективностью.
Механистически PGF2α из микроокружения связывается с FSP1 в позиции аланина 295 (A295) и ингибирует его ферментативную активность, что приводит к накоплению перекисного окисления липидов при ферроптотических стимулах. Ферроптоз индуцируется избыточным перекисным окислением фосфолипидов, содержащих полиненасыщенные жирные кислоты, что указывает на роль липидных метаболитов микроокружения в регуляции чувствительности к ферроптозу.
В доклинических экспериментах добавление PGF2α или удаление FSP1 усиливало опухолевый ферроптоз, потенцировало CD8+ T-клеточно-опосредованный иммунитет и подавляло прогрессирование опухоли у иммунокомпетентных мышей. PGF2α улучшал эффективность иммунотерапии в множественных мышиных моделях, включая подкожные аллотрансплантаты, спонтанную меланому, управляемую Braf/Pten, и гуманизированных мышей.
Клинически высокая транскриптомная сигнатура, связанная с активностью PGF2α, коррелировала с повышенным ферроптозом и улучшенной выживаемостью пациентов. Эти данные устанавливают PGF2α как про-ферроптотический метаболит и предлагают таргетирование оси PGF2α/FSP1 как эффективную стратегию противоопухолевой иммунотерапии.
Индукция ферроптоза представляет потенциальную стратегию для лечения рака и улучшения эффективности иммунотерапии. Полученные результаты открывают новые возможности для разработки комбинированных подходов, использующих модуляцию метаболических путей простагландинов для повышения противоопухолевого иммунного ответа.