В рандомизированном открытом исследовании III фазы CASSANDRA с факториальным дизайном 2×2 неоадъювантная химиотерапия по схеме PAXG (цисплатин, наб-паклитаксел, капецитабин, гемцитабин) значимо улучшила выживаемость без событий (EFS), контроль заболевания, ответ по карбогидратному антигену 19-9 (CA 19-9) и патоморфологический ответ по сравнению со схемой mFOLFIRINOX (модифицированная комбинация фторурацила, лейковорина, иринотекана и оксалиплатина) у пациентов с резектабельной или погранично резектабельной протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC).
Преимущество сохранялось независимо от других переменных при многофакторном анализе и во всех подгруппах пациентов. По мнению д-ра Michele Reni из отделения медицинской онкологии Центра трансляционных и клинических исследований поджелудочной железы Научного института IRCCS San Raffaele в Милане (Италия) и соавторов, опубликовавших результаты 20 ноября 2025 года в The Lancet, предоперационная схема PAXG должна рассматриваться как стандартная группа сравнения для будущих исследований в этой клинической ситуации.
Исследование CASSANDRA изначально планировалось как рандомизированное исследование II фазы для выбора оптимального режима между PAXG и mFOLFIRINOX. В ходе набора данные исследования III фазы PREOPANC-2 показали, что mFOLFIRINOX и гемцитабин с химиолучевой терапией с последующей операцией дают сопоставимые результаты в резектабельной и погранично резектабельной популяции. В результате mFOLFIRINOX стал стандартной опцией, и после рандомизации 224 из 260 пациентов (86%) исследование было переклассифицировано в III фазу.
Исследование проводилось в 17 итальянских академических центрах. Включались пациенты 18–75 лет с патоморфологически подтвержденной резектабельной или погранично резектабельной PDAC. Рандомизация 1:1 проводилась централизованно через веб-систему со стратификацией по центру и уровню CA 19-9.
Пациенты получали либо PAXG (капецитабин 1250 мг/м² в сутки в 2 приёма по 625 мг/м², внутривенно цисплатин 30 мг/м², наб-паклитаксел 150 мг/м², гемцитабин 800 мг/м² каждые 14 дней), либо mFOLFIRINOX (внутривенно фторурацил 2400 мг/м², лейковорин 400 мг/м², иринотекан 150 мг/м², оксалиплатин 85 мг/м² каждые 14 дней) в течение 4 месяцев, с последующей второй рандомизацией на 2 месяца дополнительной химиотерапии до или после операции.
Первичной конечной точкой была EFS в популяции intention-to-treat. Набор завершён, достигнуто необходимое число событий для анализа первичной конечной точки, однако наблюдение за общей выживаемостью (OS) продолжается.
С 3 ноября 2020 по 24 апреля 2024 года 132 пациента были рандомизированы в группу PAXG и 128 — в группу mFOLFIRINOX. Медианный возраст в группе PAXG составил 65 лет (IQR 60–70), 52% — женщины; в группе mFOLFIRINOX — 63 года (IQR 57–69), 48% — женщины. Все 260 пациентов получили хотя бы один цикл назначенной химиотерапии.
PAXG увеличила медианную EFS по сравнению с mFOLFIRINOX: 16,0 месяцев (95% ДИ 12,4–19,8) против 10,2 месяца (95% ДИ 8,6–13,5); HR 0,63 (95% ДИ 0,47–0,84; p=0,0018). Вторичные конечные точки, включая частоту контроля заболевания и патоморфологическую стадию, также были значимо лучше в группе PAXG, что подчёркивает эффективность режима.
Трёхлетняя OS составила 48% в группе PAXG и 41% в группе mFOLFIRINOX, однако данные незрелые; полный анализ OS запланирован после наступления 173 смертей согласно статистическому плану.
Не выявлено различий в нежелательных явлениях (НЯ) или показателях качества жизни. НЯ 3-й степени и выше наблюдались у 87 из 132 пациентов (66%) в группе PAXG и у 78 из 128 (61%) в группе mFOLFIRINOX, включая один летальный исход.
Авторы подчеркнули важность изучения биологических механизмов для идентификации подгрупп пациентов, которые получат или не получат выгоду от предоперационной терапии.
В сопроводительном комментарии д-р Grainne M O'Kane из онкологического центра St Vincent's UCD в Дублине (Ирландия) и коллеги отметили, что первичная конечная точка EFS имела необычное определение, включающее шесть различных событий: рентгенологическое прогрессирование, рецидив, два последовательных повышения CA 19-9, нерезектабельность, интраоперационные метастазы и смерть.
Исследование высветило важные вызовы и возможности:
- Неоадъювантный mFOLFIRINOX при резектабельной PDAC ещё не принят как превосходящий стратегию «операция + адъювантная химиотерапия»
- EFS не валидирована как суррогатная конечная точка для OS при ранней стадии PDAC
- Использование последовательных повышений CA 19-9 как события прогрессирования — новаторский подход (18% всех событий, чаще в группе mFOLFIRINOX)
- Большинство событий EFS составили рентгенологическое прогрессирование или рецидив
Необходимы более эффективные агенты в периоперационном периоде или понимание, какие режимы оптимальны для каких пациентов. Примечательно, что чувствительность к гемцитабину установлена при резектабельной PDAC с использованием РНК-сигнатур. Комбинирование мультиагентных режимов, таких как PAXG, с перспективными новыми подходами (ингибиторы KRAS, вакцины) представляет сложность, которую необходимо учитывать.
Для пациентов с резектабельной PDAC исследования ALLIANCE A021806 и PREOPANC-3 определят, превосходит ли неоадъювантный mFOLFIRINOX первичную резекцию с адъювантным mFOLFIRINOX (результаты ожидаются в 2027 году). Четырёхкомпонентный режим PAXG — новая опция в неоадъювантном режиме для соматически сохранных пациентов моложе 75 лет, однако необходима валидация обнадёживающих результатов EFS зрелыми данными OS.
Исследование поддержано ассоциациями пациентов с раком поджелудочной железы, особая благодарность MyEverest и Codice Viola.