Разработка новых противоопухолевых препаратов требует тщательной оценки их безопасности на доклинических этапах. Данное исследование посвящено сравнительному анализу острой токсичности трех соединений с потенциальной противоопухолевой активностью: индольного алкалоида коринана, выделенного из P. hybridus (L.), синтетического куркумоберберина и природного изохинолинового алкалоида берберина.
Исследование проведено на 85 беспородных мышах массой 25–30 г, разделенных на 17 групп по 5 животных в каждой. Животным однократно внутрибрюшинно вводили водные растворы берберина и куркумоберберина в возрастающих дозах, а также коринан, растворенный в диметилсульфоксиде (ДМСО). Контрольные группы получали физиологический раствор и ДМСО.
Наблюдение за животными проводили в течение 14 дней с регистрацией признаков интоксикации и летальных исходов. Погибших животных подвергали макроскопическому и гистологическому исследованию органов. Токсикометрические показатели LD50, LD16, LD84 рассчитывали по методу Литчфилда–Уилкоксона.
Берберин
Гибель мышей, получавших берберин в дозах 35–100 мг/кг, наступала в течение 1–2 суток после введения при явлениях гиподинамии, одышки и судорог в ряде случаев. При патоморфологическом исследовании выявлено:
- Полнокровие внутренних органов
- Очаговые кровоизлияния в эпикарде
- Дистрофические изменения кардиомиоцитов
- Очаговая дистрофия нефротических канальцев в почках
- Жировая дистрофия гепатоцитов
- Очаговые мелкие участки ателектазов в легких
Доза 20 мг/кг не влияла на состояние животных — все мыши оставались живы в течение 2 недель. LD50 для берберина составила 27,5 мг/кг.
Куркумоберберин
Введение куркумоберберина в дозах 150–200 мг/кг приводило к гибели животных в течение 1–2 суток. Мыши, получавшие меньшие дозы, оставались живы без признаков интоксикации в течение 14 дней. LD50 для куркумоберберина составила 173,2 мг/кг.
Коринан
Введение коринана в максимальной из использованных доз (200 мг/кг) не вызывало гибели ни одного животного. LD50 для коринана рассчитать не удалось, поскольку все мыши остались живы.
Из исследованных вторичных метаболитов растений индольный алкалоид коринан обладает наиболее низкой острой токсичностью при однократном внутрибрюшинном введении. Максимальную острую токсичность проявляет берберин, тогда как показатели куркумоберберина находятся в промежуточном диапазоне значений. Полученные данные важны для дальнейшей разработки этих соединений как потенциальных противоопухолевых препаратов.