Патогенные или вероятно патогенные герминальные варианты в генах предрасположенности к раку присутствуют у 9,3–9,5% пациентов с раком мочевыводящих путей, но существующие показания к генетическому тестированию упускают более трети носителей, показало исследование.

Хотя синдром Линча и герминальные варианты в генах репарации ДНК идентифицированы у пациентов с раком мочевыводящих путей, их распространенность и клиническое значение изучены недостаточно. Текущие рекомендации предлагают рассматривать герминальное генетическое тестирование только при молодом возрасте установления диагноза, поражении верхних мочевых путей или личном/семейном анамнезе рака, ассоциированного с синдромом Линча.

Исследователи провели ретроспективное исследование 273 взрослых с раком мочевого пузыря, почечной лоханки, мочеточника или уретры, прошедших герминальное генетическое тестирование в одном американском академическом центре между январем 2003 и январем 2024 года. Оценивалась распространенность патогенных или вероятно патогенных вариантов в 78 установленных генах предрасположенности к раку.

Для минимизации референс-систематической ошибки исследователи также проанализировали 151 неотобранного пациента из институциональной когорты и дополнительно валидировали результаты в независимой когорте из 5972 неотобранных пациентов из базы данных Tempus Lens.

Патогенные или вероятно патогенные герминальные варианты выявлены у 9,3% пациентов в неотобранной институциональной когорте и 9,5% в валидационной когорте, сообщили исследователи в European Urology Oncology. В полной институциональной когорте, включавшей также пациентов, направленных на клиническое генетическое тестирование, 14,7% были носителями патогенного или вероятно патогенного варианта.

Из 45 выявленных вариантов 34 (76%) считались клинически значимыми с рекомендациями по скринингу рака для родственников согласно руководствам.

Критически важно, что 15 из 40 пациентов (38%) с патогенными или вероятно патогенными вариантами в институциональной когорте не соответствовали бы критериям генетического тестирования National Comprehensive Cancer Network, использованным в исследовании с возрастным порогом моложе 60 лет. Среди них было 5 пациентов с высокопенетрантными синдромами предрасположенности к раку.

Возраст установления диагноза и локализация первичной опухоли значимо не различались между пациентами с патогенными или вероятно патогенными вариантами и без них. Однако у пациентов с вариантами было больше родственников первой степени родства с раком (медиана 2 vs 1; P=0,007).

Синдром Линча выявлен у 0,66% пациентов в неотобранной институциональной когорте и 0,85% в валидационной когорте. В полной институциональной когорте уротелиальная карцинома верхних мочевых путей диагностирована значимо чаще у пациентов с синдромом Линча vs без него (67% vs 26%; P=0,005). Варианты в генах репарации ДНК, не связанные с синдромом Линча, обнаружены у 5,3% и 7,6% пациентов в соответствующих неотобранных когортах, чаще всего в генах CHEK2, BRCA1, BRCA2 и ATM.

Наличие патогенного или вероятно патогенного герминального варианта не ассоциировалось значимо с общей выживаемостью при раздельном анализе пациентов по стадиям заболевания.

Поисковые результаты по ответу на лечение показали, что 3 оцениваемых пациента с синдромом Линча, получавших ингибиторы контрольных точек, не имели признаков заболевания при последнем наблюдении. Среди 4 пациентов с вариантами в генах репарации ДНК (не синдром Линча), получавших химиотерапию на основе платины, у 2 достигнут патоморфологический полный ответ после неоадъювантного лечения, у 1 — частичный ответ в метастатической ситуации, у 1 — прогрессирование заболевания.

«Наш институциональный набор данных — крупнейшая из опубликованных когорт с полной клинической аннотацией и данными об исходах, а валидационный набор — крупнейшая когорта пациентов с раком мочевыводящих путей и герминальным генетическим тестированием на сегодняшний день, — заключили исследователи. — Расширенное герминальное тестирование позволит выявить больше пациентов и семей с синдромами предрасположенности к раку и провести дальнейшие исследования, включая вопрос о том, следует ли и как проводить скрининг рака мочевыводящих путей у этих пациентов и их родственников».

Ограничения исследования включали ретроспективный дизайн, потенциальные неточности в электронных медицинских картах и возможность пропуска крупных делеций стандартными методами детекции вариантов. Анализ ответа на лечение также ограничен очень малыми размерами выборки, а изменения классификации вариантов со временем могут влиять на результаты.