Исследователи провели scRNA-seq анализ тканей пациентов трёх групп: доброкачественная гиперплазия простаты (ДГПЖ, n=3), нелеченый рак простаты (n=4) и кастрационно-резистентный рак простаты (КРПЖ, n=3). Параллельно проанализированы данные пространственной транскриптомики (GSE278936, 10x Visium) из 10 образцов, охватывающих спектр от доброкачественных до метастатических поражений. Методом gsMap картировали сигналы генетического риска из GWAS на пространственные ниши. Модель Geneformer настраивали для виртуального пертурбационного анализа ключевых генов КРПЖ (LAS1L, IL6ST, TNFAIP8).

Выявлено, что наследуемый генетический риск рака простаты подвергается систематическому пространственному перераспределению по мере прогрессирования заболевания. При локализованной болезни обогащение генетическим риском концентрируется в эпителиальных нишах, но при КРПЖ смещается в эндотелиальные, фибробластные и Treg/нейтрофильные ниши. Это генетическое перераспределение сопровождалось сдвигом микроокружения опухоли от иммунного надзора к Treg-опосредованной супрессии и появлением метаболически активного клеточного состояния CRPC2.

Виртуальное пертурбационное моделирование LAS1L изменило транскрипционное состояние злокачественных клеток, хотя и не привело к полному реверсу. Это выделяет LAS1L как генерирующий гипотезу, пространственно-ассоциированный с риском кандидат, чья причинная роль требует экспериментальной валидации. Мультислойный анализ указывает, что клеточные типы, несущие наследуемый риск заболевания, ремоделируются при прогрессии до КРПЖ.

Работа очерчивает динамические сдвиги иммунного микроокружения при прогрессии рака простаты, характеризующиеся переходом от иммунного надзора к иммуносупрессии. Перераспределение герминального генетического риска между клеточными компартментами выделено как ключевая черта распространённого рака простаты. Прогнозируемая ассоциация между LAS1L и ETV7 может дать новые представления о взаимодействии опухоль–иммунитет при распространённом раке простаты.