Рак предстательной железы (РПЖ) остаётся одним из ведущих злокачественных новообразований у мужчин во всём мире. Пластификатор ацетилтрибутилцитрат (ATBC), широко применяемый как замена фталатам, всё чаще обнаруживается в тканях человека, однако его роль в миграции и инвазии клеток РПЖ и механизмы воздействия остаются неизученными.

Авторы интегрировали методы сетевой токсикологии, секвенирования единичных клеток (scRNA-seq), транскриптомного анализа, менделевской рандомизации (MR) и машинного обучения. In vitro на клетках LNCaP оценивали пролиферацию, миграцию и инвазию после обработки ATBC. Токсические мишени ATBC предсказывали с помощью публичных баз данных, scRNA-seq данные анализировали для выявления ключевых клеточных кластеров и генов-кандидатов. Причинно-следственные связи между генами-кандидатами и РПЖ оценивали с помощью MR, ключевые гены валидировали в нескольких когортах и по данным иммуногистохимии HPA. Молекулярный докинг и виртуальный нокаут генов использовали для изучения аффинности связывания и функционального эффекта.

In vitro эксперименты показали, что обработка ATBC значимо изменяла пролиферацию, миграцию и инвазию клеток LNCaP. Анализ scRNA-seq выявил ключевые клетки — эпителиальные. С помощью публичных баз данных предсказали токсические мишени ATBC, интегрировали результаты scRNA-seq и транскриптомного анализа для скрининга потенциальных генов-мишеней ATBC при РПЖ.

Методами MR и машинного обучения идентифицировали ключевые гены — LPCAT1 и PDK1. Молекулярный докинг ATBC подтвердил благоприятную аффинность связывания между ключевыми генами и ATBC. Результаты виртуального нокаута показали, что эти гены играют роль в миграции и инвазии опухоли.

Экспозиция ATBC может способствовать миграции и инвазии РПЖ, воздействуя на LPCAT1 и PDK1, нарушая динамику цитоскелета и метаболические пути. Эти данные предлагают новые механистические представления о прогрессировании РПЖ, ассоциированном с микропластиком.