Исследователи провели интегративный мультиомиксный анализ данных из TCGA, GEO и CPTAC с последующей валидацией на клиническом материале и функциональными экспериментами. Для изучения клеточного контекста и опухолевого микроокружения использовали одноклеточное RNA-секвенирование, пространственную транскриптомику и анализ иммунной инфильтрации. Прогностическую значимость оценивали в когорте пациентов, получавших atezolizumab (исследование OAK).
TBRG4 стабильно повышен на транскриптомном и протеомном уровнях при аденокарциноме лёгкого (LUAD) по сравнению с нормальной тканью. Повышенная экспрессия TBRG4 ассоциирована с неблагоприятной общей выживаемостью в независимых когортах. Функциональные эксперименты с shRNA-опосредованным нокдауном TBRG4 показали подавление пролиферации, миграции, инвазии клеток LUAD и роста ксенографтов, что сопровождалось снижением фосфорилирования PI3K-AKT и изменением экспрессии маркеров эпителиально-мезенхимального перехода.
Одноклеточный и пространственный транскриптомный анализ локализовал TBRG4 преимущественно в малигнизированных эпителиальных клетках. Выявлены ассоциации с пространственной гетерогенностью опухоли, эпителиально-стромальной коммуникацией, характеристиками иммунного микроокружения и повышенным расчётным уровнем вариаций числа копий (copy-number variation burden).
В когорте OAK (atezolizumab) повышенная экспрессия TBRG4 ассоциирована с худшей общей и беспрогрессивной выживаемостью, хотя предиктивная ценность для ответа на иммунотерапию требует дополнительного изучения. Авторы предлагают рассматривать TBRG4 как кандидатный биомаркер, ассоциированный с малигнизацией и ремоделированием опухолевого микроокружения при LUAD, и обеспечивают комплексную мультиомиксную платформу для дальнейших механистических и клинических исследований.