Исследователи обнаружили, что белок Fbxw11 функционирует как внутренний супрессор прогрессирования острого миелоидного лейкоза (ОМЛ) через регуляцию убиквитинирования и деградации белка Dpysl2. Это открытие предоставляет новые механистические insights в понимание роли убиквитинирования в лейкогенезе.

Анализ образцов пациентов с ОМЛ показал, что низкие уровни Fbxw11 коррелируют с худшим прогнозом заболевания. Fbxw11 представляет собой субстрат-распознающую субъединицу E3-лигаз SCF-типа и играет важную роль в поддержании белкового гомеостаза.

Гиперэкспрессия Fbxw11 продемонстрировала способность замедлять прогрессирование ОМЛ посредством:

• Снижения частоты лейкозных стволовых клеток (LSC)
• Ингибирования миграции лейкозных клеток

С помощью количественной протеомики в сочетании с ко-иммунопреципитацией и анализами убиквитинирования исследователи идентифицировали дигидропиримидиназоподобный белок 2 (Dpysl2) как прямой субстрат Fbxw11. Этот процесс приводит к поли-убиквитинилированию Dpysl2 и его протеасомальной деградации.

Гиперэкспрессия Dpysl2 обращала эффекты Fbxw11 на:

• Уровни LSC
• Миграцию клеток ОМЛ
• Ускорение прогрессирования ОМЛ in vivo

Исследование продемонстрировало, что ингибирование Dpysl2 препаратом лакозамид (одобренным FDA противоэпилептическим средством) имитировало восстановление Fbxw11 и замедляло прогрессирование ОМЛ.

Комбинация лакозамида с цитарабином дополнительно продлевала выживаемость мышей с ОМЛ, что указывает на потенциал комбинированной терапии.

Результаты исследования позиционируют Fbxw11 как внутренний супрессор прогрессирования ОМЛ через регуляцию убиквитинирования и деградации Dpysl2. Это открытие предоставляет новые insights в понимание регуляции убиквитинирования и подчеркивает потенциал таргетирования оси Fbxw11-Dpysl2 как терапевтической стратегии для лечения ОМЛ.