Полиморфизм H63D в гене HFE демонстрирует противоречивую связь с протоковой аденокарциномой поджелудочной железы (PDAC): с одной стороны, он ассоциирован с резектабельностью опухоли, с другой — с более агрессивным течением заболевания и худшими послеоперационными исходами.

Исследователи проанализировали 795 пациентов с PDAC из трех когорт: неселективной ретроспективной (n=389), хирургической ретроспективной (n=171) и проспективной когорты резектабельных случаев (n=235).

Распространенность H63D была выше среди пациентов с резектабельным PDAC (37.7%, 37.4% и 34% в разных когортах) по сравнению с нерезектабельными случаями (22.4%) и общей популяцией (24.1%). Однако у резецированных носителей H63D наблюдались значительно худшие исходы, при этом вариант стал независимым предиктором более короткой безрецидивной выживаемости (P = 0.002).

Эксперименты на генетически модифицированных мышах KCh67d подтвердили клинические наблюдения: животные развивали более ранние и крупные опухоли с повышенным метастатическим потенциалом.

Пространственная транскриптомика выявила ключевые механизмы агрессивности H63D PDAC:

• Повышенную инвазивность клеток
• Накопление клеток в G1-фазе клеточного цикла
• Активацию TWIST1-зависимой программы эпителиально-мезенхимального перехода (EMT), независимой от TGFβ

Парадокс H63D заключается в том, что данный полиморфизм одновременно способствует резектабельности опухоли (возможно, через влияние на раннее выявление) и ухудшает прогноз после операции через активацию молекулярных программ, способствующих агрессивному поведению опухоли.

Эти данные могут иметь важное значение для персонализации лечебной тактики у носителей H63D полиморфизма, включая более интенсивное послеоперационное наблюдение и потенциально более агрессивную адъювантную терапию.