Новый механизм ингибирования RAF через стабилизацию RAF-MEK комплексов («молекулярный клей») предотвращает мембранную локализацию RAF и сохраняет опухоль-селективное подавление MAPK-сигнализации, позволяя комбинировать RAF/MEK-«клей» с пан-RAF-ингибиторами в полных дозах без дозолимитирующей токсичности в нормальных тканях.

Лангергансоклеточный гистиоцитоз — редкая клональная миелоидная неоплазия с конститутивной активацией MAPK-пути. У детей мутация BRAF V600E встречается в 54,6% случаев и ассоциирована с резистентностью к первой линии (21,9% vs 3,3%) и реактивацией (42,8% vs 28,1%). Ингибиторы BRAF и MEK демонстрируют 2-летнюю общую выживаемость 98% у детей, но 3-летняя бессобытийная выживаемость после прекращения терапии составляет лишь 62%. У взрослых BRAF V600E выявляется в 38,8%, делеции BRAF — в 25,4%, мутации MAP2K1 — в 19,4% случаев.

Исследование показывает, что потеря функции NF1 при нейробластоме специфически снижает экспрессию SMARCA2 независимо от канонического пути RAS–MEK–ERK, нарушает архитектуру хроматина и создает уязвимость к комбинации PARP-ингибиторов с MEK-ингибиторами, открывая новую терапевтическую стратегию для NF1-мутантной нейробластомы высокого риска.

Комбинация dabrafenib плюс trametinib продемонстрировала значительное улучшение выживаемости без прогрессирования (12,8 vs 3,7 месяца, HR 0,38, p<0,0001) и частоты объективного ответа (57% vs 4%) у пациентов с радиойод-рефрактерным BRAFV600E-позитивным дифференцированным раком щитовидной железы в исследовании III фазы.