Эффективная терапия, направленная на сигнальный путь MAPK, требует более выраженного подавления этого пути в опухолевых клетках по сравнению с нормальными тканями. Пан-RAF-ингибиторы продемонстрировали активность при RAS-мутантных опухолях, однако их комбинации с MEK-ингибиторами требуют снижения доз из-за токсичности, что ограничивает клиническую эффективность. Исследователи показали, что эта токсичность обусловлена снятием негативной обратной связи под действием MEK-ингибиторов, что способствует активации RAF и усиливает связывание пан-RAF-ингибиторов в нормальных клетках.

Авторы идентифицировали принципиально отличный механизм ингибирования RAF посредством RAF/MEK-«клеев» (RAF/MEK glues) — соединений, стабилизирующих комплексы RAF-MEK. Эти соединения удерживают RAF в цитозоле, предотвращая рекрутирование RAF к мембране, которое необходимо для активации RAF. Такая пространственная модуляция (spatial modulation) сохраняет опухоль-селективное ингибирование MAPK-пути и обеспечивает возможность полнодозовой комбинированной терапии с пан-RAF-ингибиторами.

Комбинация RAF/MEK-«клея» с пан-RAF-ингибитором продемонстрировала выраженную регрессию опухолей в множественных моделях RAS-мутантных опухолей, включая модели, рефрактерные к существующим терапиям, нацеленным на путь RAS/MAPK. Стратегия лекарственно-индуцированной близости (drug-induced proximity) позволяет достичь опухолевой селективности и представляет собой перспективное направление для клинической разработки комбинаций RAF/MEK-«клея» с пан-RAF-ингибиторами при RAS-мутантных опухолях.

Полученные данные подчеркивают потенциал индукции белок-белковых взаимодействий как стратегии достижения опухолевой селективности и обосновывают клиническую разработку комбинаций RAF/MEK-«клея» и пан-RAF-ингибиторов для лечения RAS-мутантных злокачественных новообразований. Возможность применения полных доз обоих компонентов без дозолимитирующей токсичности может существенно повысить эффективность терапии по сравнению с существующими подходами.