Эффективная таргетная терапия на сигнальный путь MAPK требует более выраженного подавления этого пути в опухолевых клетках по сравнению с нормальными тканями. Хотя пан-RAF-ингибиторы продемонстрировали активность при RAS-мутантных злокачественных новообразованиях, их комбинации с MEK-ингибиторами требуют редукции доз из-за токсичности, что ограничивает клиническую пользу. В данном исследовании установлено, что эта токсичность обусловлена MEK-ингибитор-опосредованным снятием отрицательной обратной связи, что способствует активации RAF и усиливает связывание пан-RAF-ингибитора в нормальных клетках.

Ключевое открытие заключается в идентификации отличного механизма ингибирования RAF с помощью так называемых RAF/MEK-клеев (glues). Стабилизируя комплексы RAF-MEK, эти соединения удерживают RAF в цитозоле, предотвращая рекрутирование к мембране, необходимое для активации RAF. Этот механизм пространственной модуляции сохраняет опухоль-селективное подавление MAPK и позволяет применять комбинированную терапию с пан-RAF-ингибиторами в полной дозе.

Данная терапевтическая стратегия привела к выраженным регрессиям опухолей в множественных моделях RAS-мутантных новообразований, включая модели, рефрактерные к существующим анти-RAS/MAPK-терапиям. Комбинация RAF/MEK-клея с пан-RAF-ингибитором обеспечила существенно более сильное подавление роста опухоли по сравнению с монотерапией или стандартными комбинациями.

Механистическое объяснение опухолевой селективности основано на различиях в активации MAPK-пути между опухолевыми и нормальными клетками. В RAS-мутантных опухолях конститутивная активация пути приводит к устойчивой мембранной локализации RAF, которая преодолевает эффект цитозольного удержания RAF/MEK-клеем. В нормальных клетках, где активация MAPK зависит от внешних сигналов, RAF/MEK-клей эффективно предотвращает индуцированную MEK-ингибитором компенсаторную активацию RAF.

Исследование показало, что MEK-ингибитор-опосредованное снятие обратной связи усиливает связывание пан-RAF-ингибитора в нормальных тканях через увеличение активации RAF. Это объясняет дозолимитирующую токсичность существующих комбинаций пан-RAF и MEK-ингибиторов. Напротив, RAF/MEK-клей не усиливает связывание пан-RAF-ингибитора в нормальных клетках благодаря пространственному разделению RAF от сайтов его активации на мембране.

Полученные данные подчеркивают индуцированную лекарством молекулярную близость (drug-induced proximity) как стратегию достижения опухолевой селективности и поддерживают клиническую разработку комбинаций RAF/MEK-клея с пан-RAF-ингибиторами для лечения RAS-мутантных опухолей. Возможность применения полных терапевтических доз обоих компонентов комбинации может значительно улучшить результаты лечения пациентов с RAS-мутантными злокачественными новообразованиями, которые остаются одними из наиболее сложных для терапии.