Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) — редкая клональная миелоидная неоплазия, обусловленная конститутивной активацией MAPK-сигнального пути. К основным молекулярным нарушениям при ЛКГ относятся активирующие соматические мутации генов BRAF, MAP2K1, ARAF, KRAS и NRAS. Выявление этих драйверных мутаций обосновало практическое применение ингибиторов BRAF и MEK, место которых в лечении определяется возрастом пациента, клиническим вариантом и молекулярным профилем заболевания.

В педиатрической когорте больных ЛКГ мутация BRAF V600E выявляется у 54,6% пациентов и ассоциирована с более неблагоприятным течением заболевания. У BRAF V600E-позитивных детей отмечается:

• Более высокая частота резистентности к первой линии терапии: 21,9% против 3,3% у BRAF-негативных пациентов
• Повышенная вероятность реактивации заболевания: 42,8% против 28,1% в течение 5 лет после верификации диагноза

Ингибиторы BRAF применяются преимущественно при обнаружении мутации BRAF V600E, тогда как ингибиторы MEK показаны при мутациях MAP2K1 и других активирующих изменениях MAPK-каскада.

Клинические результаты у детей:

• Двухлетняя общая выживаемость при терапии ингибиторами BRAF и MEK составляет 98%
• После прекращения терапии 3-летняя бессобытийная выживаемость снижается до 62%

Наиболее убедительные данные получены у детей с рецидивирующим или рефрактерным мультисистемным заболеванием. Опыт использования ингибиторов BRAF и MEK в первой линии у детей основан преимущественно на результатах небольших неоднородных когорт.

У взрослых больных ЛКГ молекулярный профиль отличается от педиатрического:

• Мутация BRAF V600E выявлена в 38,8% случаев
• Делеции BRAF обнаружены в 25,4% случаев
• Мутации MAP2K1 определены в 19,4% случаев

Во всех случаях применения ингибиторов BRAF и MEK у взрослых отмечается полный или частичный ответ, однако результатов по длительной выживаемости взрослых больных ЛКГ в настоящее время нет.

Ключевые ограничения молекулярно-направленной терапии ЛКГ:

• Высокая частота реактивации заболевания после прекращения терапии
• Неопределенная оптимальная продолжительность лечения
• Профиль нежелательных явлений

Токсичность ингибиторов BRAF чаще всего включает:

• Кожную токсичность
• Фотосенсибилизацию
• Артралгии
• Увеличение интервала QT

Токсичность ингибиторов MEK проявляется:

• Дерматологическими осложнениями
• Желудочно-кишечными нарушениями
• Кардиальными осложнениями
• Офтальмологическими нарушениями

Ингибиторы BRAF и MEK являются высокоэффективным компонентом персонализированной терапии ЛКГ с активирующими изменениями MAPK-сигнального пути. Выбор терапии должен учитывать:

• Клинический вариант заболевания
• Молекулярный профиль
• Риск необратимого поражения органов
• Ожидаемую токсичность

Требуют дальнейшего уточнения:

• Оптимальная последовательность и комбинации ингибиторов BRAF и MEK
• Продолжительность лечения
• Критерии прекращения терапии
• Долгосрочная безопасность применения у детей и взрослых

Особенно важным остается вопрос высокой частоты реактивации заболевания после прекращения молекулярно-направленной терапии, что может потребовать разработки стратегий поддерживающего лечения или комбинированных подходов для достижения более устойчивого контроля над заболеванием.