Лангергансоклеточный гистиоцитоз (ЛКГ) — редкая клональная миелоидная неоплазия, обусловленная конститутивной активацией MAPK-сигнального пути. К основным молекулярным нарушениям при ЛКГ относятся активирующие соматические мутации генов BRAF, MAP2K1, ARAF, KRAS и NRAS. Выявление этих драйверных мутаций обосновало практическое применение ингибиторов BRAF и MEK, место которых в лечении определяется возрастом пациента, клиническим вариантом и молекулярным профилем заболевания.
В педиатрической когорте больных ЛКГ мутация BRAF V600E выявляется у 54,6% пациентов и ассоциирована с более неблагоприятным течением заболевания. У BRAF V600E-позитивных детей отмечается:
- Более высокая частота резистентности к первой линии терапии: 21,9% против 3,3% у BRAF-негативных пациентов
- Повышенная вероятность реактивации заболевания: 42,8% против 28,1% в течение 5 лет после верификации диагноза
Ингибиторы BRAF применяются преимущественно при обнаружении мутации BRAF V600E, тогда как ингибиторы MEK показаны при мутациях MAP2K1 и других активирующих изменениях MAPK-каскада.
Клинические результаты у детей:
- Двухлетняя общая выживаемость при терапии ингибиторами BRAF и MEK составляет 98%
- После прекращения терапии 3-летняя бессобытийная выживаемость снижается до 62%
Наиболее убедительные данные получены у детей с рецидивирующим или рефрактерным мультисистемным заболеванием. Опыт использования ингибиторов BRAF и MEK в первой линии у детей основан преимущественно на результатах небольших неоднородных когорт.
У взрослых больных ЛКГ молекулярный профиль отличается от педиатрического:
- Мутация BRAF V600E выявлена в 38,8% случаев
- Делеции BRAF обнаружены в 25,4% случаев
- Мутации MAP2K1 определены в 19,4% случаев
Во всех случаях применения ингибиторов BRAF и MEK у взрослых отмечается полный или частичный ответ, однако результатов по длительной выживаемости взрослых больных ЛКГ в настоящее время нет.
Ключевые ограничения молекулярно-направленной терапии ЛКГ:
- Высокая частота реактивации заболевания после прекращения терапии
- Неопределенная оптимальная продолжительность лечения
- Профиль нежелательных явлений
Токсичность ингибиторов BRAF чаще всего включает:
- Кожную токсичность
- Фотосенсибилизацию