В предварительных исследованиях комбинация dabrafenib плюс trametinib показала клинически значимые результаты у пациентов с радиойод-рефрактерным BRAFV600E-позитивным дифференцированным раком щитовидной железы. Однако данная комбинация ранее не изучалась в исследовании III фазы. Настоящее исследование продемонстрировало значительные преимущества комбинированной таргетной терапии по сравнению с плацебо у пациентов с прогрессирующим заболеванием.
В данном глобальном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы участвовали ранее леченные пациенты в возрасте ≥18 лет с местно-распространенным или метастатическим радиойод-рефрактерным BRAFV600E-позитивным дифференцированным раком щитовидной железы и статусом ECOG 0-2. Пациенты были набраны из 42 центров в 11 странах.
Участники были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения либо dabrafenib (150 мг перорально дважды в день) плюс trametinib (2 мг перорально один раз в день), либо соответствующих плацебо. Рандомизация была стратифицирована по количеству предшествующих терапий, направленных на рецепторы VEGF, и предшествующему лечению lenvatinib.
С декабря 2021 года по май 2024 года 153 пациента с дифференцированным раком щитовидной железы были рандомизированы: 101 в группу dabrafenib плюс trametinib и 52 в группу плацебо. Среди участников было 73 (48%) мужчины и 80 (52%) женщин, средний возраст составил 62,6 года (SD 10,2). По расовому составу: 18 (12%) европеоидов, 131 (86%) азиатов, 3 (2%) афроамериканцев и 1 (1%) представитель смешанной расы.
Первичная конечная точка — выживаемость без прогрессирования — была значительно выше в группе dabrafenib плюс trametinib по сравнению с группой плацебо при медиане наблюдения 17,4 месяца (IQR 10,5-25,2). Медиана выживаемости без прогрессирования составила 12,8 месяца (95% CI 10,2-21,2) в группе активного лечения против 3,7 месяца (2,3-7,5) в группе плацебо (стратифицированный HR 0,38, 95% CI 0,25-0,57; p<0,0001).
Комбинированная терапия привела к значительно более высокой частоте объективного ответа: 58 (57%) из 101 пациента в группе dabrafenib плюс trametinib против 2 (4%) из 52 пациентов в группе плацебо (стратифицированная разность 53%, 95% CI 42-64, p<0,0001).
Промежуточный анализ общей выживаемости не достиг статистической значимости для комбинации dabrafenib плюс trametinib по сравнению с плацебо (стратифицированный HR 0,66, 95% CI 0,36-1,19; p=0,083). Медиана продолжительности ответа не была достигнута.
Наиболее частым нежелательным явлением 3-й степени тяжести и выше была пневмония, которая развилась у 8 (8%) из 101 пациента в группе dabrafenib плюс trametinib и у 1 (2%) из 52 пациентов в группе плацебо. Серьезные нежелательные явления любой степени тяжести произошли у 43 (43%) пациентов в группе активного лечения и у 13 (25%) пациентов в группе плацебо.
Один (1%) случай смерти во время лечения произошел в группе dabrafenib плюс trametinib вследствие цереброваскулярного события, которое исследователем было расценено как связанное с исследуемым препаратом. Наиболее частым нежелательным явлением в группе dabrafenib плюс trametinib была лихорадка (n=48; 48%).
Нежелательные явления, приведшие к отмене терапии, произошли у 8 (8%) пациентов в группе dabrafenib плюс trametinib и у 3 (6%) пациентов в группе плацебо. Нежелательные явления 5-й степени (смертельные) в группе dabrafenib плюς trametinib включали пневмонию (n=2; 2%), брадикардию (n=1; 1%), цереброваскулярное событие (n=1; 1%), септический шок (n=1; 1%) и плоскоклеточный рак (n=1; 1%). Серозная ретинопатия наблюдалась у 7 (7%) пациентов в группе dabrafenib плюс trametinib и ни у одного в группе плацебо.
У ранее леченных пациентов с местно-распространенным или метастатическим радиойод-рефрактерным BRAFV600E-позитивным дифференцированным раком щитовидной железы комбинация dabrafenib плюс trametinib продемонстрировала значительные преимущества по выживаемости без прогрессирования и частоте объективного ответа без новых сигналов безопасности. Эти результаты поддерживают использование комбинации dabrafenib плюс trametinib в качестве терапии второй линии у пациентов с радиойод-рефрактерным BRAFV600E-позитивным дифференцированным раком щитовидной железы.