Нейробластома характеризуется обширной геномной нестабильностью, несмотря на выраженную скудность рецидивирующих соматических мутаций. Вместо этого заболевание преимущественно обусловлено хромосомными изменениями, включая сегментарные хромосомные дисбалансы, малые структурные варианты и амплификацию онкогенов. Основной нерешенной задачей является идентификация ключевых онкогенных драйверов, помимо амплификации MYCN, скрытых в этих рецидивирующих изменениях числа копий ДНК.
Дополнительные копии генов дикого типа могут изменять уровни экспрессии и таким образом способствовать развитию опухоли и влиять на выживаемость. Растущие доказательства свидетельствуют о том, что эти гены, затронутые изменениями числа копий, обеспечивают устойчивость к репликационному стрессу — отличительной особенности нейробластом высокого риска.
Среди наиболее частых и прогностически значимых изменений выделяется амплификация хромосомы 17q. В данном обзоре обсуждаются отобранные топ-ранжированные гены-кандидаты на 17q, участвующие в динамике репликационных вилок и репарации повреждений ДНК, которые были ранее идентифицированы в ходе интегративного функционально-геномного исследования.
Улучшенное понимание механизмов, посредством которых гены с измененным числом копий на 17q регулируют ответы на репликационный стресс и репарацию повреждений ДНК, может выявить фундаментальные уязвимости агрессивной нейробластомы и направить разработку новых таргетных терапевтических стратегий.
Данный анализ открывает новые возможности для разработки персонализированных подходов к лечению нейробластомы высокого риска на основе понимания молекулярных механизмов геномной нестабильности.