Пластичность клеточного состояния связана с нарушением дифференцировки, терапевтической адаптацией и персистенцией опухоли при педиатрических саркомах и саркомах, ассоциированных с транслокациями. Однако программы ремоделирования хроматина, определяющие эти состояния, остаются недостаточно изученными.
Настоящее исследование основывается на предшествующей работе по пертурбации SMARCA1/SMARCA5 в рабдомиосаркоме. Авторы протестировали, может ли ISWI-сигнатура, репрессированная после двойного нокаута (DKO) SMARCA1/SMARCA5 и картированная на человеческие ортологи, идентифицировать сходные паттерны хроматинового состояния в публичных моделях сарком.
Модели сарком из базы DepMap были стратифицированы по гистологии: рабдомиосаркома, саркома Юинга, синовиальная саркома, остеосаркома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), лейомиосаркома, недифференцированная плеоморфная саркома, липосаркома, фибросаркома и другие саркомы.
DKO-репрессированная ISWI-программа (DKOdown) оценивалась по экспрессии генов после картирования DKO-репрессированных генов на человеческие ортологи. Распределение DKOdown сравнивалось:
- Между группами сарком
- Между транслокационными/обогащёнными транслокациями моделями и нетранслокационными/комплексно-кариотипическими моделями
- Между педиатрическими/AYA-обогащёнными и взрослыми/преимущественно взрослыми моделями
DKOdown также сопоставлялась с экспрессионными программами core ISWI, BAF, NuRD, ncBAF комплексов и профилями зависимости CRISPR для генов ремоделирования хроматина из DepMap.
Наивысший медианный уровень DKOdown зафиксирован в рабдомиосаркоме, с повышением также в синовиальной саркоме и саркоме Юинга.
DKOdown была достоверно выше в транслокационных/обогащённых транслокациями моделях по сравнению с нетранслокационными/комплексно-кариотипическими:
- Медианная разница: 0.227
- Wilcoxon p = 6.6e-6
- FDR = 3.69e-5
DKOdown была выше в педиатрических/AYA-обогащённых моделях сарком по сравнению со взрослыми:
- Медианная разница: 0.172
- Wilcoxon p = 4.11e-5
- FDR = 7.86e-4
DKOdown позитивно коррелировала с экспрессионными программами core ISWI, BAF, NuRD и ncBAF комплексов, что согласуется с более широким транскрипционным состоянием, ассоциированным с хроматин-ремоделерами.
Функциональная аннотация выявила термины, связанные с развитием (developmental), регуляцией хроматина и ремоделированием тканей, связывая DKOdown с паттерном хроматинового состояния, релевантным для пластичности сарком.
Модели рабдомиосаркомы продемонстрировали более сильный средний сигнал зависимости от ISWI-комплекса, указывая на потенциальную ISWI-связанную уязвимость для терапевтического воздействия.
Данный анализ на основе DepMap идентифицирует SMARCA1/SMARCA5 DKO-репрессированную ISWI-программу (картированную на человеческие ортологи) как кандидатный маркер клеточных состояний в саркомах, обогащённых транслокациями, и педиатрических/AYA-ассоциированных саркомах.
Взаимосвязь между DKOdown и программами множественных семейств хроматин-ремоделеров поддерживает модель, в которой координированная активность хроматин-ремоделеров может способствовать нарушению дифференцировки, адаптивной пластичности и ISWI-ассоциированной уязвимости в рабдомиосаркоме и родственных транслокационных саркомах.
Необходима экспериментальная валидация для определения, функционально ли регулирует DKOdown пластичность, блокаду дифференцировки или ответ на терапию. Подход может открыть новые направления для таргетной терапии через модуляцию хроматин-ремоделирующих комплексов в педиатрических саркомах.