Пластичность клеточного состояния связана с нарушением дифференцировки, терапевтической адаптацией и персистенцией опухоли при педиатрических саркомах и саркомах, ассоциированных с транслокациями. Однако программы ремоделирования хроматина, определяющие эти состояния, остаются недостаточно изученными.

Настоящее исследование основывается на предшествующей работе по пертурбации SMARCA1/SMARCA5 в рабдомиосаркоме. Авторы протестировали, может ли ISWI-сигнатура, репрессированная после двойного нокаута (DKO) SMARCA1/SMARCA5 и картированная на человеческие ортологи, идентифицировать сходные паттерны хроматинового состояния в публичных моделях сарком.

Модели сарком из базы DepMap были стратифицированы по гистологии: рабдомиосаркома, саркома Юинга, синовиальная саркома, остеосаркома, злокачественная опухоль оболочек периферических нервов (MPNST), лейомиосаркома, недифференцированная плеоморфная саркома, липосаркома, фибросаркома и другие саркомы.

DKO-репрессированная ISWI-программа (DKOdown) оценивалась по экспрессии генов после картирования DKO-репрессированных генов на человеческие ортологи. Распределение DKOdown сравнивалось:

• Между группами сарком
• Между транслокационными/обогащёнными транслокациями моделями и нетранслокационными/комплексно-кариотипическими моделями
• Между педиатрическими/AYA-обогащёнными и взрослыми/преимущественно взрослыми моделями

DKOdown также сопоставлялась с экспрессионными программами core ISWI, BAF, NuRD, ncBAF комплексов и профилями зависимости CRISPR для генов ремоделирования хроматина из DepMap.

Наивысший медианный уровень DKOdown зафиксирован в рабдомиосаркоме, с повышением также в синовиальной саркоме и саркоме Юинга.

DKOdown была достоверно выше в транслокационных/обогащённых транслокациями моделях по сравнению с нетранслокационными/комплексно-кариотипическими:

• Медианная разница: 0.227
• Wilcoxon p = 6.6e-6
• FDR = 3.69e-5

DKOdown была выше в педиатрических/AYA-обогащённых моделях сарком по сравнению со взрослыми:

• Медианная разница: 0.172
• Wilcoxon p = 4.11e-5
• FDR = 7.86e-4

DKOdown позитивно коррелировала с экспрессионными программами core ISWI, BAF, NuRD и ncBAF комплексов, что согласуется с более широким транскрипционным состоянием, ассоциированным с хроматин-ремоделерами.

Функциональная аннотация выявила термины, связанные с развитием (developmental), регуляцией хроматина и ремоделированием тканей, связывая DKOdown с паттерном хроматинового состояния, релевантным для пластичности сарком.