Несмотря на недавний прогресс в RAS-направленной терапии, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы (PDAC) остается крайне летальным заболеванием. Хирургическая резекция, химиотерапия и лучевая терапия продолжают оставаться основой лечения, но терапевтическая резистентность повсеместна, и большинство пациентов погибают от рефрактерной к лечению остаточной болезни.
Успехи в одноклеточном и пространственном профилировании выявили клинически значимую молекулярную гетерогенность и архитектурные изменения опухоли, ассоциированные с рефрактерной к лечению PDAC. Однако внутри- и межпациентская гетерогенность затрудняла выделение эффектов лечения от индивидуальных различий между пациентами.
Стремясь понять причинные факторы резистентности к лечению, исследователи впервые провели парное пространственное профилирование клинических образцов PDAC до и после лечения, картируя транскрипционную организацию PDAC с беспрецедентным субклеточным пространственным разрешением и полнотранскриптомным молекулярным разрешением.
Параллельно были собраны серийные образцы крови от тех же пациентов для идентификации циркулирующих биомаркеров, ассоциированных с динамическим ремоделированием опухоли in situ, посредством ультрачувствительного анализа бесклеточной РНК.
Используя парные образцы пациентов, авторы применили причинно-ориентированную модель машинного обучения для разрешения различных режимов ответа на лечение среди злокачественных эпителиальных клеток. Были разработаны новые вычислительные подходы для идентификации кандидатных пространственных транскрипционных программ, лежащих в основе резистентности к лечению, и картирования их организации внутри опухоли.
Обнаружена новая популяция рефрактерных к лечению эпителиальных клеток с характерной пространственной организацией и Т-клеточно-обогащенным микроокружением. Циркулирующие биомаркеры отслеживали численность этой популяции и могут обеспечить ее неинвазивное обнаружение.
Для дальнейшей характеристики локальной иммунной микрониши этой популяции в полном контексте опухоли был профилирован тканевой микрочип, состоящий из нелеченых резецированных опухолей, с использованием современной полнотранскриптомной пространственной транскриптомики на одном слайде и 64-плексной пространственной протеомики раннего доступа.
В долгосрочной перспективе предполагается, что жидкостные сигнатуры, управляемые пространственными омиксными открытиями, обеспечат показатели эволюции опухоли пациентов в реальном времени для руководства оптимальными изменениями в режиме терапии и управления токсичностью при перерывах в лечении.
Это исследование представляет собой важный шаг к пониманию каузальных механизмов терапевтической резистентности при PDAC и разработке стратегий персонализированного мониторинга и преодоления резистентности.