Синдром предрасположенности к опухолям, ассоциированный с фумаратгидратазой (FH) — это аутосомно-доминантное заболевание, вызванное мутациями в гене FH. Синдром может проявляться кожными лейомиомами, лейомиомами матки (фибромиомами), почечно-клеточным раком (ПКР), феохромоцитомами и параганглиомами. FH-ассоциированный ПКР обычно развивается у взрослых 30-40 лет, представлен солитарным образованием и отличается высокой агрессивностью, однако естественное течение заболевания и паттерн пенетрантности до конца не изучены.

Авторы представляют случай 16-летнего мальчика с анамнезом кортикальной дисплазии с интрактабельной эпилепсией (после гемисферэктомии с последующим левосторонним гемипарезом, частичной слепотой, лёгкими когнитивными нарушениями) и эритроцитозом. Пациент поступил с жалобами на слабость, потерю веса, кашель и боли в животе. При физикальном обследовании выявлены экзематозные изменения кожи, рассеянные папулы, красноватый цвет лица и вздутие живота.

Первичная визуализация показала значительную медиастинальную лимфаденопатию, последующее обследование обнаружило образование левой почки, диффузное поражение костей скелета и распространённую лимфаденопатию. Биопсия и NGS-анализ подвздошного очага установили диагноз широко метастатического FH-дефицитного ПКР.

NGS-анализ идентифицировал миссенс-мутацию с потерей функции в гене FH (p.H235D) с высокой аллельной нагрузкой (79%) в экзоне 5, а также копийные приобретения хромосом 7 и 17. Герминальное тестирование подтвердило наличие вероятно патогенного варианта FH p.H235D. Семейный анамнез включал фибромиомы матки у матери (после гистерэктомии), полипы толстой кишки и аритмию у отца, различные типы рака у дальних пожилых родственников.

Каскадное тестирование выявило идентичный патогенный вариант FH p.H235D у старшей сестры и матери пациента. К счастью, мать и сестра остаются здоровыми и находятся под регулярным наблюдением для своевременного выявления опухолей. В отличие от них, пациент представил распространённую стадию ПКР.

Потребовалась комбинированная терапия Bevacizumab и Erlotinib, затем паллиативная лучевая терапия. Заболевание быстро прогрессировало, терапия была изменена на двойные ингибиторы контрольных точек, затем на Belzutifan, после чего на монотерапию Cabozantinib. Несмотря на множественные линии лечения, заболевание продолжало прогрессировать, и пациент умер примерно через 11 месяцев после установления диагноза.

Остаётся неясным, повлияли ли предшествующая кортикальная дисплазия головного мозга и длительный эритроцитоз на биологию FH-ПКР у данного пациента. Это клинический случай демонстрирует уникальную презентацию широко метастатического, резистентного к лечению FH-ПКР у педиатрического пациента и подчёркивает важность герминального, соматического и каскадного генетического тестирования.

Представленный опыт предоставляет дополнительные доказательства для улучшения понимания патогенности вариантов FH, паттерна естественного течения FH-ПКР, молекулярных основ развития опухоли и оптимального наблюдения за педиатрическими пациентами с синдромом предрасположенности к опухолям, ассоциированным с FH.