Предклиническое исследование в рамках консорциума ITCC-P4 оценило противоопухолевую активность карбоксиамидотриазол оротата (CTO) — нового перорального препарата, ингибирующего кальциевые каналы, — в сравнении с темозоломидом на моделях педиатрических высокозлокачественных глиом (HGG), полученных от пациентов (PDX). CTO продемонстрировал умеренную эффективность со значимой задержкой роста опухоли во всех трех моделях (минимальные T/C-отношения 49,5%, 40,9% и 31,5%), в то время как темозоломид не показал детектируемой противоопухолевой активности ни в одной из тестируемых моделей.
CTO подавляет приток кальция через рецептор-зависимые каналы, нарушая кальций-чувствительную сигнализацию в путях VEGF и PI3K, что приводит к ингибированию тирозинкиназной активности, индуцированной FGF-2. Препарат одновременно воздействует на несколько критических для онкогенеза сигнальных путей: EGFR, RAS/MEK, HDAC, HSP90, WNT-β-катенин и VEGF, влияя на микроокружение опухоли и клеточный гомеостаз.
Три клинически и молекулярно охарактеризованные PDX-модели HGG были отобраны на основе экспрессии BRAF, EGFR, HDAC1/2, HSP90AB1, KRAS, NRAS, PIK3CA, PTEN, TP53:
- HG0067_PP01: мутация BRAF
- HG0230_PR06: мутация PIK3CA
- HG0356_PP01: мутация BRAF и потеря HDAC2
Мышам NSG с подкожными ксенотрансплантатами вводили:
- Группа 1 (контроль): носитель (40% PEG 400 в воде), 5 дней введения + 2 дня перерыва
- Группа 2: CTO перорально 513 мг/кг ежедневно, режим 5+2
- Группа 3: темозоломид перорально 17 мг/кг/день, циклично (дни 1–5 и 15–19)
Оценивали массу тела, торможение роста опухоли и выживаемость.
Задержка роста опухоли наблюдалась во всех трех PDX-моделях при применении CTO, тогда как темозоломид не продемонстрировал ингибирующего эффекта ни в одной модели. T/C-отношения (на основе средних относительных объемов опухоли) для CTO составили 49,5%, 40,9% и 31,5% в трех моделях соответственно.
Потеря массы тела была более выражена в группе CTO по сравнению с контролем и темозоломидом, однако к концу эксперимента масса тела восстанавливалась до исходных значений.
CTO показал умеренную эффективность с достоверной задержкой роста опухоли в трех подкожных моделях педиатрических HGG. Темозоломид не проявил противоопухолевой активности в используемых режимах.
Авторы отмечают ограничение исследования — малый размер выборки (n=3) — и планируют исследования с большими группами перед рассмотрением фазы I клинических испытаний CTO у педиатрических пациентов с высокозлокачественными глиомами.