Микроокружение многих солидных опухолей характеризуется кислым pH (6.5–6.9) вследствие гипоксии и усиленного гликолитического метаболизма. Этот феномен связывают с прогрессией опухоли и резистентностью к терапии. Однако механизмы, позволяющие клеткам рака поджелудочной железы адаптироваться к внеклеточному ацидозу и поддерживать выживаемость в условиях кислого стресса, остаются недостаточно изученными.

В данном исследовании клеточные линии панкреатического рака человека PK-59 и MIA-PaCa-2 культивировались в кислых условиях (pH 6.9). Оценивались пролиферация, распределение по фазам клеточного цикла, апоптоз и внутриклеточная сигнализация с использованием ростовых тестов, WST-8, проточной цитометрии и вестерн-блоттинга. Проводилось фармакологическое ингибирование Akt и ERK1/2 для оценки их функциональной роли в кислых условиях.

В кислых условиях обе клеточные линии продемонстрировали снижение пролиферации, увеличение доли клеток в фазе G0/G1, снижение экспрессии Cyclin D1 и CDK4/6, а также ослабление фосфорилирования ERK1/2. Примечательно, что явного усиления апоптоза не наблюдалось, несмотря на неблагоприятные условия микроокружения.

Кислые условия ассоциировались с усилением фосфорилирования Akt и изменениями в профиле апоптоз-регулирующих белков: снижением уровня Bad и Bax (проапоптотические белки) и повышением Bcl-xL (антиапоптотический белок). Эти наблюдения позволяют предположить связь между Akt-сигнализацией и адаптивными механизмами выживания в кислой микросреде, хотя причинно-следственная связь требует дальнейшего подтверждения.

Фармакологическое ингибирование Akt в кислых условиях сопровождалось увеличением доли апоптотических клеток наряду с повышением уровня Bad и Bax и снижением Bcl-xL. Эти данные указывают на потенциальную роль Akt-сигнализации в механизмах выживания опухолевых клеток в условиях внеклеточного ацидоза.

Ингибирование ERK1/2 преимущественно влияло на распределение клеток по фазам цикла и экспрессию связанных белков, в то время как его эффект на апоптоз варьировал между клеточными линиями. Это свидетельствует о дифференциальных изменениях в сигнальных путях, регулирующих пролиферацию и выживание при внеклеточном ацидозе.

Важно отметить, что все данные получены исключительно in vitro и не устанавливают специфической причинной связи между сигнальными путями, терапевтической эффективности или непосредственной клинической применимости. Для определения биологической и клинической значимости этих наблюдений необходимы дальнейшие исследования с использованием дополнительных механистических подходов, соответствующих in vivo моделей и систем, полученных от пациентов.

Тем не менее, результаты указывают на Akt-сигнализацию как потенциальную терапевтическую мишень для преодоления адаптации опухолевых клеток к кислой микросреде при раке поджелудочной железы.