Химерные онкопротеины NUP98 (fusion oncoproteins, FOs) определяют подгруппу высокого риска при педиатрическом остром миелоидном лейкозе, для которой критически необходимы более эффективные методы терапии. NUP98 FOs образуются при слиянии внутренне неупорядоченного N-концевого региона NUP98 с C-концевым регионом одного из более чем 30 идентифицированных партнерских генов, обычно содержащих ДНК-связывающие или хроматин-модифицирующие домены.
В комплексе с другими компонентами регуляторного аппарата NUP98 FOs связываются с промоторами множества генов развития, включая кластеры HOX и MEIS1, что приводит к изменениям состояния хроматина, повышенной экспрессии генов-мишеней и аберрантной гематопоэтической самообновлению. Авторы и другие исследователи показали, что NUP98 FOs формируют биомолекулярные конденсаты посредством жидкость-жидкостного фазового разделения, необходимые для лейкемической трансформации и дерегуляции генной экспрессии.
С помощью протеомных и визуализационных подходов исследователи продемонстрировали, что NUP98 FOs взаимодействуют с членами комплекса гистоновых ацетилтрансфераз (HAT) MYST-семейства, включая KAT6A и KAT7, на хроматине и в конденсатах. Параллельный in vivo CRISPR/Cas9-скрининг идентифицировал эпигенетический ридер BRPF1 как молекулярную зависимость при NUP98::KDM5A-индуцированном лейкозе.
Валидация на модели Nup98::Kdm5a;Vav-Cre;Cas9 показала, что генетический нокаут Brpf1, а также Kat6a, Kat7 и других членов HAT-комплексов приводил к снижению клеточной приспособленности. Фармакологическое ингибирование KAT6A/7 малой молекулой PF9363 оказалось эффективным в нескольких доклинических моделях NUP98-реаранжированного лейкоза, индуцируя миелоидную дифференцировку, снижая ацетилирование гистона H3 и уменьшая лейкемическую нагрузку.
В рефрактерной PDX-модели NUP98::NSD1 ингибирование KAT6A/7 показало синергизм в комбинации с менин-ингибитором SNDX-5613 — недавно одобренным FDA препаратом для некоторых подтипов ОМЛ. Эти данные демонстрируют, что белки-партнеры NUP98 FO могут служить терапевтическими мишенями при NUP98-реаранжированном лейкозе.
Дальнейшие исследования показали ключевую роль гистоновых ацетилтрансфераз и транскрипционных коактиваторов CREBBP (CBP) и EP300 (p300) — известных NUP98 FO-интеракторов. Ингибирование бромодомена CBP/p300 препаратом CCS1477 продемонстрировало выраженную эффективность в мышиных и человеческих моделях NUP98-реаранжированного лейкоза, щадя при этом нормальные гематопоэтические стволовые и прогениторные клетки.
Текущие исследования направлены на определение транскрипционных и эпигенетических изменений, лежащих в основе ответа на ингибирование CBP/p300, и идентификацию дополнительных перспективных подходов к ингибированию NUP98 FO-конденсатов. Полученные данные открывают новые терапевтические возможности для лечения этой группы высокого риска педиатрического острого миелоидного лейкоза через таргетирование эпигенетических регуляторов, взаимодействующих с химерными онкопротеинами в биомолекулярных конденсатах.