Педиатрические экстракраниальные саркомы — гетерогенная группа злокачественных новообразований с ограниченными терапевтическими опциями и плохими исходами при рецидивирующем или рефрактерном течении. Ингибиторы никотинамид-фосфорибозилтрансферазы (NAMPT) — ключевого фермента salvage-пути биосинтеза NAD+ — рассматриваются как перспективная стратегия, но их клинический успех ограничен дозолимитирующей токсичностью и отсутствием биомаркеров.

Авторы провели целевой CRISPR-скрининг 355 генов репарации ДНК для поиска зависимостей, связанных с FK866 (ингибитор NAMPT 1-го поколения). Дефицит ДНК-лигазы 1 (LIG1) — фермента, ответственного за сшивание фрагментов Окадзаки и однонитевых разрывов ДНК — оказался сенситайзером к NAMPTi.

LIG1-knockdown (KD) индуцировал 6–8-кратное увеличение чувствительности к NAMPTi в линиях педиатрических сарком in vitro. В colony formation assays LIG1 KD приводил к значительно меньшему накоплению колоний при той же концентрации NAMPTi по сравнению с контролем.

Предложен следующий механизм: дефицит LIG1 вызывает патологическое накопление несшитых фрагментов Окадзаки и персистирующих однонитевых разрывов на репликативной вилке. Эти незалигированные разрывы активируют PARP, что приводит к её гиперактивации и ускоренному потреблению NAD+. Уровни NAD+ снижались при LIG1 KD и дополнительно уменьшались при лечении NAMPTi. Сочетание усиленного потребления NAD+ через PARP и ингибирования NAMPT обрушивает NAD+ ниже порога, необходимого для поддержания жизнеспособности, обеспечивая синтетическую летальность.

Данные поддерживают LIG1-дефицит как новый и действенный биомаркер чувствительности к NAMPTi. Результаты обосновывают разработку рациональных комбинационных стратегий — сочетание NAMPTi с агентами, индуцирующими повреждение ДНК, — для педиатрических пациентов с экстракраниальными саркомами. Предшествующее исследование авторов показало значимую противоопухолевую активность при ингибировании NAMPT в рабдомиосаркоме, текущая работа расширяет понимание метаболических уязвимостей и предлагает путь к персонализации терапии.