Исследование ARISTOTLE — крупное многоцентровое рандомизированное исследование III фазы, проведенное в 75 центрах Великобритании, не выявило преимуществ добавления иринотекана к стандартной химиолучевой терапии у пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки. При медиане наблюдения 78 месяцев 36-месячная выживаемость без прогрессирования составила 68% (95% CI 63-73) в группе иринотекана против 67% (61-72) в группе стандартной терапии (HR 0.91, 95% CI 0.68-1.23; p=0.54).
В исследование включались пациенты в возрасте ≥18 лет с местно-распространенным раком прямой кишки, определенным по МРТ, с угрозой вовлечения или вовлечением краев резекции без отдаленных метастазов. Пациенты рандомизировались в соотношении 1:1 на получение:
- Стандартная группа: лучевая терапия 45 Гр в 25 фракций + капецитабин 900 мг/м² перорально 2 раза в день в будние дни
- Группа иринотекана: лучевая терапия 45 Гр в 25 фракций + капецитабин 650 мг/м² перорально 2 раза в день в будние дни + иринотекан 60 мг/м² внутривенно 1 раз в неделю в течение 1-4 недель
Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования. Стратификация проводилась по центру лучевой терапии, вовлечению мезоректальной фасции и наличию сомнительных метастатических изменений.
С октября 2011 по июль 2018 года было рандомизировано 589 пациентов; 564 включены в модифицированный анализ intention-to-treat (284 в стандартной группе, 280 в группе иринотекана). Среди участников 370 (66%) мужчин, 194 (34%) женщины, медиана возраста 61 год (IQR 54-68).
Стадирование в группах было сопоставимо: mrT3 опухоли у 223 (79%) пациентов в стандартной группе и 212 (76%) в группе иринотекана; mrT4 опухоли у 44 (15%) и 45 (16%) соответственно.
Пациенты в группе иринотекана реже получали полную дозу лучевой терапии 45 Гр по сравнению со стандартной группой (208 [75%] из 276 против 251 [89%] из 283) или ≥90% запланированной дозы капецитабина (187 [68%] из 276 против 253 [89%] из 283).
Нежелательные явления 3-4 степени значительно чаще наблюдались в группе иринотекана по сравнению со стандартной терапией (215 [78%] против 148 [52%]), включая:
- Гематологические нарушения: 235 (85%) против 109 (39%)
- Желудочно-кишечные события: 57 (21%) против 35 (12%)
- Диарея: 38 (14%) против 10 (4%)
- Снижение лимфоцитов: 181 (66%) против 100 (35%)
- Снижение нейтрофилов: 27 (10%) против 3 (1%)
Зафиксировано 5 смертей, связанных с протокольным лечением: 3 в группе иринотекана (2 тромбоэмболических события, 1 полиорганная недостаточность с сепсисом) и 2 в стандартной группе (1 остановка сердца, 1 фебрильная нейтропения).
Исследование ARISTOTLE убедительно демонстрирует, что для пациентов с местно-распространенным раком прямой кишки высокого риска, определенным по МРТ, добавление иринотекана к стандартной химиолучевой терапии не улучшает результаты лечения и не должно использоваться в комбинации с лучевой терапией и капецитабином. Повышенная токсичность при отсутствии преимуществ в выживаемости делает такую комбинацию нецелесообразной в клинической практике.