Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) представляет собой высокодифференцированную агрессивную нейроэндокринную карциному, которая остается неизлечимой из-за развития лекарственной устойчивости и частых рецидивов. Данное исследование было направлено на выяснение терапевтического потенциала и детального механизма действия альтретамина против МКРЛ.

Альтретамин преимущественно инициирует ферроптоз в клетках МКРЛ, что сопровождается накоплением внутриклеточных активных форм кислорода (ROS) и липидной пероксидацией. Цитотоксичность и липидная пероксидация, вызванные альтретамином, определялись с помощью EdU, FerroOrange зондов и других методов.

Метилирование промотора GPX4 оценивалось методами метилспецифичной ПЦР, хроматин-иммунопреципитации и другими подходами. Деградация GPX4, индуцированная альтретамином, исследовалась с использованием биослойной интерферометрии, иммунопреципитации и сопутствующих методов.

Механистически альтретамин способствовал связыванию DNMT3A с промотором GPX4, что приводило к метилированию ДНК гена GPX4 и последующей транскрипционной репрессии. Более того, альтретамин напрямую связывался с белком GPX4 и ускорял лизосомную деградацию белка GPX4 HSC70-зависимым образом.

Ингибирование деметилирования ДНК путем инактивации белков Ten-eleven translocation (TET) синергистически усиливало противоопухолевую активность альтретамина при МКРЛ.

Полученные результаты впервые показали, что альтретамин индуцирует ферроптотическую клеточную смерть путем промотирования DNMT3A-опосредованного эпигенетического подавления гена GPX4 и HSC70-опосредованной лизосомной деградации белка GPX4 в клетках МКРЛ.

Альтретамин в монотерапии или в комбинации с ингибиторами TET представляет собой ценную и достоверную стратегию для клинического лечения МКРЛ.