Исследователи из Китая идентифицировали MYH9 как ключевой фактор химиорезистентности при раке молочной железы. Белок оказался значительно гиперэкспрессирован в опухолевой ткани, особенно при трижды негативном раке молочной железы (95,2%), и дополнительно повышен в доксорубицин-резистентных клеточных линиях.
Молекулярный анализ показал, что MYH9 непосредственно связывается с GRP78 (но не с CALR или GRP94), ингибируя его убиквитин-опосредованную протеасомную деградацию. При деплеции MYH9 уровень GRP78 снижается, что активирует PERK-сигнальный путь (фосфорилирование eIF2α, экспрессия ATF4 и CHOP) и запускает апоптоз через повышение Bax/Bad и снижение Bcl-2.
Функциональные эксперименты подтвердили роль оси MYH9/GRP78:
- Сверхэкспрессия MYH9 усиливала толерантность к доксорубицину
- Нокдаун MYH9 сенсибилизировал резистентные клетки MCF-7 и MDA-MB-231 in vitro и in vivo
- Индукция стресса эндоплазматического ретикулума тапсигаргином повышала чувствительность к доксорубицину
- 4-PBA (ингибитор стресса ЭПР) ослаблял эффект
- Сверхэкспрессия GRP78 восстанавливала резистентность к доксорубицину, подтверждая GRP78-зависимость механизма
Исследование выполнено на материале опухолевой ткани молочной железы, доксорубицин-резистентных клеточных линиях (MCF-7/ADR и MDA-MB-231/ADR) с применением лентивирусной трансдукции для модуляции экспрессии генов. Результаты валидированы в экспериментах по белок-белковому взаимодействию, анализу деградации, оценке PERK-сигналинга, апоптоза и ответа на терапию in vivo.
Ось MYH9/GRP78 представляет потенциальную терапевтическую мишень для преодоления химиорезистентности при раке молочной железы, особенно при трижды негативном подтипе.