Эффективность ингибиторов циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4/6i) при гормон-рецептор-положительном/HER2-отрицательном метастатическом раке молочной железы ограничена механизмами резистентности, включая активацию сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK). Авутометиниб представляет собой двойной ингибитор RAF/MEK, который может преодолеть данную резистентность в комбинации с продолжением CDK4/6-ингибирования.
Критерии включения: пациенты с предшествующим прогрессированием на CDK4/6i; предшествующая терапия фулвестрантом была разрешена.
Первичная конечная точка: максимальная переносимая доза (MTD).
Схема дозирования: запланированные уровни доз включали абемациклиб 50, 100 или 150 мг перорально два раза в день в комбинации с авутометиниб 2,4, 3,2 или 4 мг перорально два раза в неделю (3 недели приема/1 неделя перерыва) плюс фулвестрант 500 мг внутримышечно каждые 28 дней.
Вторичные конечные точки: безопасность, фармакокинетика, общий ответ на лечение (ORR), частота клинической пользы (CBR) и выживаемость без прогрессирования (PFS).
Характеристики пациентов: 16 пациентов (медианный возраст 61 год; 88% с висцеральными метастазами; 63% с предшествующей терапией селективными деградерами эстрогеновых рецепторов).
MTD и рекомендованная доза II фазы (RP2D): абемациклиб 100 мг два раза в день, авутометиниб 3,2 мг два раза в неделю и фулвестрант 500 мг внутримышечно каждые 28 дней.
Безопасность: наиболее частые связанные с лечением нежелательные явления включали повышение креатинфосфокиназы (50%), нейтропению (50%), диарею (44%) и кожную сыпь (44%). Нежелательных явлений 4-5 степени тяжести не наблюдалось.
Объективный ответ: ORR составил 13% (2/15 пациентов) с измеряемой болезнью.
Клиническая польза: 24-недельная CBR составила 40% (6/15 пациентов) с измеряемой болезнью.
Выживаемость без прогрессирования: медиана PFS составила 3,6 месяца (95% доверительный интервал: 2,1 – не достигнута).
Фармакокинетика: результаты соответствовали предыдущим исследованиям.
Режим показал хорошую переносимость в рекомендованной дозе II фазы без новых сигналов безопасности и продемонстрировал предварительную клиническую активность. Исследование II фазы находится в процессе проведения.