Глиобластома остаётся одной из наиболее резистентных к терапии опухолей, а устойчивость к темозоломиду (TMZ) — центральный барьер к долговременному клиническому ответу. Исследователи из Frontiers in Oncology представили доказательства того, что ингибирование экспортина-1 (XPO1) селинексором способно преодолеть множественные механизмы резистентности и восстановить чувствительность глиобластомы к стандартной терапии.

В эксперименте использовали три линии клеток GBM с различной чувствительностью к TMZ: LN18 (резистентная), U87MG (умеренная) и LN229 (чувствительная). Селинексор мощно сенсибилизировал все три линии к темозоломиду, причём наиболее клинически значимый эффект наблюдался именно в резистентном фоне.

Комбинация вызывала синергическое подавление роста и выраженную индукцию апоптоза, которых ни один препарат не достигал самостоятельно. Механизм включал конвергентную супрессию антиапоптотических белков MCL1 и BIRC6, частичное восстановление экспрессии генов системы репарации ошибочно спаренных оснований (MMR) и активацию контрольной точки клеточного цикла через CHK1.

Комбинированное лечение индуцировало ядерную аккумуляцию p53, значительно снижало уровень BCL-2 и повышало расщепление PARP — классический маркер апоптоза. Долгосрочные эксперименты по формированию колоний показали устойчивое подавление пролиферативной способности.

Авторы позиционируют селинексор как механистически обоснованный сенсибилизатор темозоломида при резистентной глиобластоме и призывают к дальнейшим доклиническим и трансляционным исследованиям этой комбинированной стратегии.

Работа демонстрирует, что ингибирование XPO1 способно одновременно воздействовать на несколько путей резистентности: антиапоптотические белки, дефекты MMR и контрольные точки клеточного цикла. Это делает селинексор перспективным кандидатом для комбинации с TMZ в клинических испытаниях у пациентов с рефрактерной глиобластомой.