Периферическая нервная система (ПНС) играет ключевую роль в функционировании органов как в норме, так и при патологии. Многие злокачественные новообразования, включая протоковую аденокарциному поджелудочной железы (PDAC), инфильтрированы нейронами ПНС, которые вносят вклад в сложность опухолевого микроокружения (TME). Однако тела этих нейронов располагаются в отдаленных ганглиях ПНС, из-за чего нейроны, иннервирующие опухоль или орган, практически отсутствуют в современных секвенирующих датасетах опухолей.

Для молекулярной характеристики PDAC-иннервирующих нейронов на уровне единичных клеток исследователи разработали Trace-n-seq — стратегию, сочетающую ретроградное аксональное отслеживание с помощью Fast Blue от опухолей или здоровой поджелудочной железы к соответствующим ганглиям. Отдельные FB+ нейроны выделяли из ганглиев методом FACS, а их транскриптомы анализировали посредством секвенирования РНК единичных клеток.

Используя этот подход, были установлены транскриптомные профили >5000 симпатических и сенсорных нейронов и >4000 нейронов, иннервирующих PDAC или здоровую поджелудочную железу. Анализ выявил ранее неизвестные типы нейрональных клеток и молекулярные сети, которые отличают PDAC-иннервирующие нейроны от нейронов, связанных со здоровой поджелудочной железой или панкреатитом.

Интеграция данных секвенирования единичных нейронов и клеток TME позволила:

• Определить индуцированное раком репрограммирование нейрональных состояний
• Идентифицировать сигнатуру взаимодействия рака поджелудочной железы и нервов
• Установить интерактом нейро–рак–микроокружение

Функциональные эксперименты продемонстрировали, что фармакологическая денервация индуцирует провоспалительное TME и усиливает эффективность ингибиторов контрольных точек. Кроме того, nab-паклитаксел индуцирует внутриопухолевую нейропатию, блокируя активность сенсорных нейронов и ослабляя рост PDAC. В сочетании с симпатической денервацией этот подход приводит к синергической регрессии опухоли (Thiel et al., Nature, 2025).

Многомерный анализ предоставил новые данные о сетях и функциях нейронов, иннервирующих поджелудочную железу и PDAC, с прямыми клиническими последствиями. Эти результаты легли в основу многоцентрового клинического исследования I/II фазы SYNERGY, сочетающего:

• Таргетирование иннервирующих нервов, происходящих из чревного ганглия (celiac ganglion)
• Ингибиторы контрольных точек
• Nab-паклитаксел

Метод Trace-n-seq открывает новую эру в понимании роли периферической нервной системы в прогрессии рака поджелудочной железы. Выявление специфических молекулярных сигнатур PDAC-иннервирующих нейронов и демонстрация синергического противоопухолевого эффекта денервации в сочетании со стандартной терапией создают основу для разработки принципиально новых терапевтических подходов в онкологии.