Yes-associated protein (YAP) — ключевой онкогенный эффектор и признанный драйвер резистентности к противоопухолевой терапии, особенно в опухолях с мутациями KRAS. Несмотря на клиническую значимость YAP, разработка препаратов для прямого ингибирования его активности остаётся ограниченной. В настоящей работе показано, что basroparib — селективный ингибитор танкиразы (TNKS), подавляющий Wnt-сигнализацию, — ослабляет YAP-зависимые онкогенные программы путём стабилизации ангиомотина (AMOT), эндогенного негативного регулятора YAP.
В клетках колоректального рака (КРР) basroparib повышал содержание белка AMOT, способствовал формированию комплекса AMOT–YAP и обеспечивал цитоплазматическую секвестрацию YAP, тем самым подавляя YAP-зависимую транскрипцию. Basroparib преимущественно сенсибилизировал YAP-гиперэкспрессирующие, KRAS-мутантные линии клеток КРР к MEK-ингибированию за счёт подавления YAP-сигнализации.
В моделях КРР с резистентностью к MEK-ингибиторам, где повышенная активность YAP опосредует ускользание от терапии, basroparib восстанавливал чувствительность к препарату как in vitro, так и in vivo. Препарат также усиливал эффективность MEK-ингибиторов в других типах опухолей с высокой YAP-активностью, при этом оказывая минимальное влияние на модели с низкой YAP-активностью.
Полученные результаты идентифицируют basroparib — в настоящее время проходящий клиническую разработку (Phase I, NCT04505839) — как перспективный агент для двойной блокады путей Wnt и YAP и преодоления терапевтической резистентности в YAP-зависимых опухолях. Способность препарата стабилизировать AMOT открывает новый механизм непрямого подавления YAP, альтернативный прямым ингибиторам, разработка которых остаётся затруднённой.