Плексиформные нейрофибромы (ПН) — одно из наиболее клинически значимых опухолевых проявлений нейрофиброматоза 1-го типа (NF1), способное вызывать боль, деформации, неврологический дефицит и компрессию жизненно важных структур. Диффузный рост вдоль нервов и сосудов часто делает невозможной полную хирургическую резекцию. Биаллельная потеря NF1 приводит к постоянной активации сигнального пути RAS–RAF–MEK–ERK, что служит биологическим обоснованием ингибирования MEK.

Selumetinib и mirdametinib получили регуляторное одобрение в определённых популяциях пациентов, в то время как trametinib, luvometinib и другие ингибиторы MEK также продемонстрировали клиническую активность. Тем не менее ответы остаются преимущественно частичными. У части пациентов наблюдается первичная нечувствительность, ограниченное уменьшение опухоли или лимитирующая терапию токсичность, а после снижения дозы или прекращения лечения может происходить возобновление роста опухоли.

Обзор оценивает стратегии, направленные на преодоление ограничений монотерапии:

• Вертикальное ингибирование сигнального пути RAS–MAPK: комбинация MEK и SOS1-ингибиторов имеет относительно сильную ПН-специфичную поддержку in vivo. Ингибирование KRAS–MEK демонстрирует появляющиеся данные на мышиных моделях.

• Блокада параллельных путей выживания: комбинация selumetinib плюс cabozantinib находится в фазе клинического подбора доз.

• Воздействие на резидуальные состояния опухолевых клеток и микроокружение: стратегии, нацеленные на CDK или YAP/TEAD, требуют дальнейшей трансляционной оценки.

В то же время негативные или пограничные результаты с использованием ингибиторов SHP2, mTOR и нескольких подходов, направленных на микроокружение, демонстрируют, что биологическая обоснованность не всегда конвертируется в терапевтическую пользу.

Поскольку ПН, ассоциированные с NF1, — преимущественно доброкачественные опухоли, требующие длительного ведения, рациональная комбинированная терапия не должна просто увеличивать интенсивность лечения. Она должна устранять определённое ограничение монотерапии и демонстрировать благоприятное соотношение клинической пользы и рисков по сравнению с активным монопрепаратом.

Будущее лечение может эволюционировать в сторону механизм-направленных подходов, включающих комбинации в сниженных дозах, последовательную или прерывистую терапию, повторное назначение препаратов и хирургию после фармакологической редукции опухоли. Терапевтическая ценность должна оцениваться комплексно: объём опухоли, боль, функция, долгосрочная безопасность, резектабельность и контроль заболевания после отмены лечения.