Современные иммунотерапевтические подходы часто оказываются неэффективными в иммунологически «холодном» опухолевом микроокружении (ОМО), богатом макрофагами. Исследователи разработали новый класс модульных иммунных активаторов — усилители фагоцитарного синапса (PSE), которые способны модулировать как врожденный, так и адаптивный иммунный ответ.

PSE представляют собой бифункциональные молекулы, состоящие из высокоаффинного связующего для PD-L1 и макрофаг-стимулирующего пептида тафтсина. Эти молекулы усиливают взаимодействие между эффекторными и целевыми клетками, повышая фагоцитоз опухоли путем образования мостика между PD-L1 опухоли и нейропилином-1 (NRP1) макрофагов, обходя классические FcγR-зависимые пути.

PSE также действуют по цис-механизму на PD-L1+ макрофаги, ускоряя эндоцитоз и лизосомальную компартментализацию поверхностного PD-L1, тем самым устраняя иммуносупрессивный чекпоинт из локального микроокружения.

Помимо физического клиренса, PSE перепрограммируют фенотип макрофагов и запускают мощный провоспалительный цитокиновый и хемокиновый ответ. Ведущая молекула longPSE и её вариант с увеличенным периодом полувыведения, слитый с альбумин-связывающим доменом (ABD-longPSE), продемонстрировали превосходную эффективность по сравнению с усилителем макрофагов magrolimab в сингенной модели колоректального рака и ортотопической модели рака поджелудочной железы.

Лечение PSE ремоделирует ОМО, вызывая фенотипические изменения в лимфоидном и миелоидном компартментах, а также уменьшение опухоль-ассоциированных макрофагов и регуляторных T-клеток. Эти результаты позволяют рассматривать PSE как бифункциональные молекулы, дополняющие модуляцию врожденного и адаптивного иммунитета.

Бифункциональный дизайн предлагает универсальный подход для иммунотерапии следующего поколения и обеспечивает основу для plug-and-play платформы иммунных активаторов, нацеленных на различные связанные с раком сигнальные пути.