• Четыре биомаркера — claudin 18.2, HER2, MSI и PD-L1 — должны оцениваться у пациентов с впервые диагностированной распространенной карциномой желудка/ПЖП • Ниволумаб, пембролизумаб и тислелизумаб одобрены в комбинации с химиотерапией для пациентов с впервые диагностированной распространенной карциномой желудка/ПЖП с PD-L1 CPS ≥1 • Подкожные формы ниволумаба и пембролизумаба одобрены для введения пациентам с раком желудка/ПЖП

Jaffer Ajani, MD: Стандарт лечения распространенного/метастатического нерезектабельного рака желудка или карциномы пищеводно-желудочного перехода (ПЖП) включает двойную химиотерапию, если опухоль не положительна по биомаркеру, что требует добавления соответствующего агента к этому режиму или потенциального использования только иммунотерапии.

Все основные руководства рекомендуют ИГХ-тестирование на 4 опухолевых биомаркера у нелеченных пациентов с впервые диагностированной метастатической аденокарциномой желудка/ПЖП: claudin 18.2, HER2, дефицит репарации несоответствий (dMMR)/высокая микросателлитная нестабильность (MSI) и PD-L1.

Для впервые диагностированных пациентов с claudin 18.2-положительными опухолями (≥75% опухолевых клеток экспрессируют CLDN 18.2 при интенсивности 2+ или 3+) добавление zolbetuximab к химиотерапии привело к более длительной выживаемости без прогрессирования (PFS) и улучшению общей выживаемости (OS). В объединенном анализе исследований SPOTLIGHT и GLOW медиана PFS составила 9.2 месяца в группе zolbetuximab плюс химиотерапия (n = 537) по сравнению с 8.2 месяца в группе плацебо плюс химиотерапия (n = 535; HR: 0.71; CI: 0.61-0.83). Медиана OS составила 16.4 месяца с добавлением zolbetuximab по сравнению с 13.7 месяца в группе плацебо (HR: 0.77; CI: 0.67-0.89).

HER2-альтерации встречаются примерно в 15% случаев рака желудка и ПЖП, при этом амплификация HER2 является наиболее частой альтерацией. Пациенты с впервые диагностированными распространенными HER2-положительными опухолями желудка/ПЖП (HER2 ИГХ 3+) должны получать трастузумаб плюс химиотерапию. В субгрупповом анализе комбинация улучшила OS у HER2-положительных пациентов до 16 месяцев по сравнению с 11.8 месяца при HER2-негативных опухолях.

MSI является биомаркером лечения, поскольку у впервые диагностированных пациентов с MSI-высокими опухолями (≥30% маркеров демонстрируют нестабильность или потерю одного из 4 белков репарации ДНК: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) наблюдалась значительная польза от иммунотерапии. Для первой линии терапии пациенты с MSI-высокими опухолями могут получать иммунотерапию — пембролизумаб, достарлимаб, ниволумаб или ипилимумаб/ниволумаб.

Пациенты с PD-L1-положительной опухолью (CPS ≥1; 37% пациентов) являются кандидатами для получения одного из 3 одобренных ингибиторов PD-1 в комбинации с химиотерапией: пембролизумаб, ниволумаб или тислелизумаб.

Пациенты с более высокими показателями CPS (CPS ≥5) имеют лучшую OS по сравнению с CPS 1 до <5 при лечении иммунотерапией. Это подтверждено 5-летним наблюдением исследования CheckMate 649 фазы III:

• CPS ≥5: mOS 14.4 месяца (CI: 13.1-16.2) для ниволумаб плюс химиотерапия vs 11.1 месяца (CI: 10.1-12.1) только химиотерапия • CPS ≥10: mOS 15.0 месяца (CI: 13.6-16.7) vs 10.9 месяца (CI: 9.9-12.0)

Исследование KEYNOTE 859 показало схожие результаты: • CPS ≥1: mOS 13.0 месяца vs 11.4 месяца (HR: 0.74) • CPS ≥10: mOS 15.8 месяца vs 11.8 месяца (HR: 0.64)

Исследование RATIONALE-305 с тислелизумабом продемонстрировало превосходство по OS (HR: 0.79; P = 0.0003): 15.0 vs 12.9 месяца соответственно.

Все 3 ингибитора иммунных контрольных точек производят очень схожие клинические результаты, и есть группа пациентов, живущих более 3 лет.

Ниволумаб и пембролизумаб одобрены для подкожного введения (тислелизумаб — только внутривенно). Преимущества п/к введения включают: • Сокращение времени в клинике • Отсутствие необходимости в порт-системе • Потенциально меньшая системная экспозиция

Проблемы перехода с в/в на п/к введение: • Необходимость в помощи дома • Снижение возможностей для общения пациентов • Возможные местные кожные реакции • Теоретический риск образования антилекарственных антител (увеличение на 1.6% по сравнению с в/в формой)

Проводится исследование Cancer CARE фазы II для оценки предпочтений пациентов относительно места введения иммунотерапии.