Для впервые диагностированных пациентов с клаудин 18.2-положительными опухолями (≥75% опухолевых клеток экспрессируют CLDN 18.2 с интенсивностью 2+ или 3+) добавление золбетуксимаба, антитела против клаудина 18.2, к химиотерапии при аденокарциноме желудка/ПЖП привело к более длительной выживаемости без прогрессирования (ВБП) и улучшенной общей выживаемости (ОВ) по сравнению с одной химиотерапией.

В объединенном анализе 2 клинических исследований, SPOTLIGHT и GLOW, медиана ВБП составила 9,2 месяца в группе пациентов (n = 537), получавших золбетуксимаб плюс химиотерапию, по сравнению с 8,2 месяца в группе плацебо плюс химиотерапия (n = 535; HR: 0,71; ДИ: 0,61-0,83). Кроме того, медиана общей выживаемости составила 16,4 месяца с добавлением золбетуксимаба по сравнению с 13,7 месяца в группе плацебо (HR: 0,77; ДИ: 0,67-0,89).

При карциномах желудка и ПЖП изменения

Пациенты с впервые диагностированными распространенными HER2-positiveи опухолями желудка/ПЖП (HER2 ИГХ 3+) должны получать трастузумаб плюс химиотерапию. В анализе подгрупп комбинация улучшила ОВ у HER2-positive пациентов (ИГХ 2+ и FISH положительный или ИГХ 3+) до 16 месяцев по сравнению с 11,8 месяца при HER2-negative опухолях.

Другим биомаркером при карциномах желудка и ПЖП является MSI. Он считается предиктивным биомаркером, поскольку в популяции впервые диагностированных пациентов с опухолями с высокой MSI (≥30% маркеров, демонстрирующих нестабильность или потерю 1 из 4 белков репарации повреждений ДНК: MLH1, PMS2, MSH2, MSH6) наблюдалась значительная польза от иммунотерапии.

Поэтому для первой линии терапии распространенного заболевания желудка/ПЖП популяция с опухолями с высокой MSI может получать иммунотерапию — пембролизумаб, достарлимаб, ниволумаб или ипилимумаб/ниволумаб. Химиотерапия не рекомендуется для пациентов с опухолями с высокой MSI/dMMR, поскольку они более восприимчивы к иммунотерапии.

Медицинские работники могут начать пациента с иммунотерапии, а затем добавить химиотерапию позже в зависимости от результатов тестирования. Они также могут проводить скрининг этих пациентов на синдром Линча.

У редких пациентов (<1%) с распространенным заболеванием желудка/ПЖП, отрицательным по биомаркерам — HER2-negative, PD-L1 отрицательный (комбинированный положительный индекс [CPS] <1), клаудин 18.2 отрицательный (<75% опухолевых клеток), отрицательный по высокой MSI (то есть низкая MSI или 1%-29% маркеров, демонстрирующих нестабильность) — используется только химиотерапия.

Иммунотерапия при распространенном раке желудка/ПЖП

Пациенты с PD-L1-положительной опухолью (CPS ≥1; 37% пациентов) являются кандидатами для получения одного из 3 ингибиторов PD-1, которые одобрены в комбинации с химиотерапией: пембролизумаб, ниволумаб или тислелизумаб.

Если опухоль PD-L1 отрицательная (CPS <1), пациент не должен получать анти-PD-1, поскольку они не получат пользы от иммунотерапии, но будут испытывать токсичность. Мы не хотим рекомендовать препарат пациенту, зная, что вероятность пользы близка к нулю, а вероятность токсичности определенно присутствует.

Пациенты с аденокарциномами пищеводно-желудочного перехода, имеющие более высокие показатели CPS (CPS ≥5) в своих PD-L1-положительных опухолях, имеют лучшую ОВ по сравнению с теми, у кого CPS 1-<5, если они получают лечение иммунотерапией.

Это было продемонстрировано 5-летним наблюдением фазы III исследования CheckMate 649, где ОВ когорт с PD-L1-положительными CPS ≥1 (HR: 0,76), CPS ≥5 (HR: 0,71) и CPS ≥10 (HR: 0,68) показала, что более высокий CPS коррелирует с лучшим результатом от ниволумаба.

Кривая выживаемости для когорты пациентов с CPS ≥5 имеет хвост приблизительно 15%-18% пациентов с долговременной пользой, продолжающейся до 85 месяцев, что замечательно. Для этой когорты пациентов с CPS ≥5 медиана ОВ составила 14,4 месяца (ДИ: 13,1-16,2) для ниволумаб плюс химиотерапия по сравнению с 11,1 месяца (ДИ: 10,1-12,1) только для химиотерапии.

Но рассматривая меньшую популяцию пациентов с CPS ≥10, наблюдается еще более высокий процент пациентов с долговременной пользой (17%-20%), продолжающейся до 84 месяцев. Для этой когорты пациентов с CPS ≥10 медиана ОВ составила 15,0 месяцев (ДИ: 13,6-16,7) с ниволумаб плюс химиотерапия по сравнению с 10,9 месяца (ДИ: 9,9-12,0) только для химиотерапии.

Аналогичные результаты наблюдались в фазе III исследования KEYNOTE 859, оценивающем пембролизумаб плюс химиотерапию по сравнению с плацебо плюс химиотерапия. Для пациентов с CPS ≥1 медиана ОВ составила 13,0 месяцев (диапазон: 11,6-14,2) против 11,4 месяцев (диапазон: 10,5-12,0) (HR: 0,74), а для пациентов с CPS ≥10 медиана ОВ составила 15,8 месяцев (диапазон: 14,0-19,3) против 11,8 месяцев (диапазон: 10,3-12,7) (HR: 0,64).

Тенденции общей частоты ответа и ВБП повторяли результаты ОВ, и пациенты с CPS ≥10 имели замечательный хвост ОВ, длящийся более 3 лет.

Исследование фазы III RATIONALE-305, оценивающее тислелизумаб плюс химиотерапию, продемонстрировало превосходную ОВ (HR: 0,79; P = 0,0003) в популяции намерения лечить тислелизумаб плюс химиотерапию против плацебо плюс химиотерапия (15,0 против 12,9 месяцев соответственно), показывая явное преимущество добавления тислелизумаба.

Для этого клинического исследования вместо оценки CPS использовался показатель позитивности области опухоли (TAP) для оценки позитивности PD-L1. Стратифицированные данные включают популяцию намерения лечить по сравнению с показателем PD-L1 TAP ≥ 5%. ОВ составила 16,4 (ДИ: 13,6-19,1) месяца в когорте, получавшей тислелизумаб и химиотерапию, против 12,8 (ДИ: 12,0-14,5) месяцев в группе плацебо (HR: 0,71).

Все 3 ингибитора иммунных контрольных точек (ИКТ) — ниволумаб, пембролизумаб и тислелизумаб — производят очень схожие клинические результаты, и существует группа пациентов, живущих более 3 лет, что крайне желательно. Поэтому с иммунотерапией и опухолью с высоким CPS медицинский работник может обсудить возможность очень долговременной пользы со своим пациентом.

ИКТ в подкожной формуляции, одобренные при раке желудка/ПЖП

ИКТ ниволумаб и пембролизумаб одобрены для подкожного введения (тислелизумаб одобрен как внутривенный), что может быть преимущественным для пациентов.

Продолжается клиническое исследование — одногрупповое исследование фазы II под названием Cancer CARE, которое в настоящее время оценивает уровень комфорта пациентов и их предпочтительное место для введения иммунотерапии — дома или в клинике. Пациенты в этом исследовании получают 2 цикла подкожного ниволумаба в клинике, а затем переключаются на домашний уход на 4 цикла. После этого некоторые участники возобновят лечение обратно в клинике.

Преимущество подкожного введения — сокращение времени, проводимого в клинике, особенно в фазе поддерживающей терапии. Пациенты могут сдать кровь, затем прийти домой и получить инъекцию препарата. Кроме того, возможно, что более низкое системное воздействие в кровообращении при подкожном введении даст некоторые преимущества. Другое преимущество подкожного введения — устранение необходимости в порте.

С другой стороны, проблемы, возникающие при переходе от внутривенного к подкожному введению, включают требование большего числа людей для помощи пациенту дома. Пациентам может потребоваться медсестра на дом, что может быть сложно в неко