Исследователи из Cancer Research выявили новый эпигенетический механизм резистентности остеосаркомы к ингибиторам иммунных контрольных точек (ICB). Транскрипционный фактор RUNX2 формирует репрессорный комплекс с NCOR1 и HDAC3, который подавляет сигналинг интерферонов I типа (IFN-I) и ограничивает эффективность иммунотерапии.
С помощью алгоритма анализа ассоциации 1,425 транскрипционных факторов с активацией IFN-пути в опухолях остеосаркомы человека был идентифицирован RUNX2 как потенциальный негативный регулятор IFN-сигналинга. Истощение RUNX2 в клетках остеосаркомы активировало IFN-I ответ, управляемый IFNB1.
Механистически RUNX2 формирует транскрипционный репрессорный комплекс с NCOR1 и HDAC3, который снижает ацетилирование H3K9 в энхансерах ключевых генов IFN-I, приводя к их подавлению. Ингибирование комплекса RUNX2–NCOR1–HDAC3 усиливало IFN-I сигналинг, при этом cGAS, STING и IFNB1 были необходимы для индукции интерферон-стимулированных генов и противоопухолевого эффекта.
Парадоксально, реактивация IFN-I сигналинга также повышала экспрессию молекул иммунных контрольных точек PD-L1 и PD-L2. Это наблюдение стало основой для разработки комбинированной терапии.
Комбинированное лечение селективным ингибитором HDAC3 и анти-PD-1 антителами привело к устойчивой регрессии опухолей в сингенных мышиных моделях остеосаркомы, сопровождавшейся увеличенной инфильтрацией цитотоксических T-клеток. Эти результаты раскрывают механистическую связь между RUNX2-опосредованной эпигенетической репрессией и нарушением противоопухолевого иммунитета через ось cGAS–STING–IFN-I.
Исследование предлагает рациональную комбинаторную стратегию для преодоления резистентности остеосаркомы к ингибиторам контрольных точек. Выявленный механизм объясняет, почему генетические альтерации IFN-пути относительно редки в остеосаркоме — эпигенетическое подавление может быть более важным фактором резистентности к иммунотерапии.
Полученные данные открывают новые возможности для персонализированной терапии остеосаркомы и могут быть применимы к другим типам опухолей с аналогичными механизмами эпигенетической репрессии IFN-сигналинга.