Саркома Юинга — агрессивная опухоль костей, обусловленная слияниями FET::ETS, с редкими вторичными геномными альтерациями (чаще всего в генах STAG2, TP53 и CDKN2A). Несмотря на хорошо описанный геномный ландшафт, стратификация риска основывается исключительно на клинико-радиологических параметрах. Эволюция опухоли и внутрипациентная гетерогенность остаются плохо охарактеризованными, а проспективные данные в поддержку молекулярной стратификации риска ограничены.
В исследования первой линии фазы II/III Euro Ewing 2012 (EE2012) и CombinaiR3 проспективно интегрирован серийный забор образцов циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA), дополненный исследованиями при рецидиве. У 347 пациентов профилировано 991 образцов крови, опухолевой ткани и костного мозга с использованием таргетного секвенирования и shallow whole-genome sequencing для интегрированной биологической характеристики и клинических корреляционных анализов.
ctDNA воспроизводила установленный геномный ландшафт саркомы Юинга, выявляя при этом внутрипациентную гетерогенность опухоли по сравнению с парными биопсиями. Профили плазмы крови и костного мозга демонстрировали высокую конкордантность. Продольный забор образцов идентифицировал селекцию TP53-измененных клонов при рецидиве.
Выявление инактивирующих мутаций TP53 и/или STAG2 и/или фокальных делеций CDKN2A в ctDNA при диагностике прогнозировало неблагоприятные исходы. В многофакторной модели с поправкой на метастатический статус, объем опухоли, возраст и лечение эти альтерации определили независимую молекулярную группу высокого риска с худшей выживаемостью без событий (HR 3,6 [95% CI 2,2–5,8], p < 0,001) и общей выживаемостью (HR 4,3 [95% CI 2,5–7,3], p < 0,001) у пациентов исследования EE2012.
Проспективное профилирование ctDNA, интегрированное в клинические исследования, обеспечивает всестороннюю молекулярную характеристику, выявляет клинически значимую гетерогенность и клональную эволюцию и идентифицирует независимую молекулярную группу высокого риска при диагностике, поддерживая ctDNA-управляемую стратификацию риска при саркоме Юинга.