Протеом плазмы крови может связать наследственную предрасположенность к раку молочной железы с биологически интерпретируемыми и потенциально управляемыми механизмами, однако данные протеом-широкого анализа в разных популяциях остаются ограниченными.

Исследователи провели протеом-широкую менделевскую рандомизацию (MR) риска рака молочной железы, используя cis-pQTL для 1962 различных белков плазмы от 34 557 участников европейского происхождения из UK Biobank Pharma Proteomics Project. Данные полногеномных ассоциативных исследований включали 156 901 случай и 204 634 контроля европейского, восточноазиатского и африканского происхождения. Оценки MR для разных популяций объединяли методом мета-анализа с фиксированными эффектами.

Двенадцать белков достигли уровня значимости Бонферрони в кросс-популяционном мета-анализе (P < 0.05/1971), включая восемь ранее описанных белков и четыре новых, приоритизированных методом MR.

DNPH1 показал межпопуляционную гетерогенность, в то время как CASP8, RALB и USP28 демонстрировали гетерогенность между подтипами после учёта общих контролей (все P < 0.05/12).

Дополнительные доказательства варьировались: шесть кандидатов показали сильную колокализацию (PPH4 ≥ 0.80); четыре реплицировались с согласованным направлением эффекта и номинальной значимостью в deCODE, два — в Japan COVID-19 Task Force, и четыре — в All of Us (все P < 0.05).

Наиболее убедительные кумулятивные доказательства получены для LRRC25, PARK7 и LRRC37A2. Кандидатные белки были дополнительно оценены через подтип-специфичный и обратный MR-анализ, статистическую колокализацию, репликацию в независимых европейских и восточноазиатских протеомных датасетах, а также анализ ассоциаций между полигенными шкалами белков и статусом рака молочной железы в когорте All of Us.

Результаты приоритизируют кандидатные циркулирующие белки для механистических, профилактических и трансляционных исследований при раке молочной железы, одновременно подчёркивая необходимость более крупных протеомных ресурсов с представительством разных популяций для справедливого поиска мишеней и биомаркеров.