Периневральная инвазия (ПНИ) является распространенным патологическим признаком, ассоциированным с неблагоприятным прогнозом при колоректальном раке. Новое исследование, опубликованное в Cancer Research, раскрывает фундаментальную роль CD4+ Т-клеток в развитии и прогрессировании ПНИ при колоректальном раке.

С помощью секвенирования РНК отдельных клеток, пространственной транскриптомики и мультиплексного иммуногистохимического профилирования исследователи обнаружили особую популяцию HSPA6+ CD4+ Т-клеток, экспрессирующих маркеры T stress (Tstr) клеток в тканях ПНИ при колоректальном раке.

Клетки Шванна (КШ) колокализовались с HSPA6+ CD4+ Tstr клетками в ПНИ. Функциональные исследования показали, что:

• КШ способствуют дифференцировке Tstr клеток
• Tstr клетки усиливают миграцию КШ
• Взаимодействие между КШ и CD4+ Т-клетками активирует MAPK-путь в КШ и JAK-STAT путь в Tstr клетках

Ингибирование MAPK и STAT сигналинга подавляло нервную инвазию клеток колоректального рака in vivo. КШ, контактирующие с опухолевыми клетками, обладали способностью рекрутировать CD4+ Т-клетки: опухоль-производный TNFα стимулировал КШ к секреции CCL4, тем самым привлекая CD4+ Т-клетки к КШ.

Анти-TNFα моноклональное антитело инфликсимаб обращало проинвазивные и промиграторные эффекты КШ на клетки колоректального рака и снижало количество интраопухолевых CD4+ Tstr клеток. Комбинация инфликсимаба с анти-PD-1 терапией продемонстрировала синергетический противоопухолевый эффект.

Исследование предполагает, что КШ вблизи тканей колоректального рака рекрутируют CD4+ Т-клетки и способствуют их конверсии в CD4+ Tstr клетки, что создает иммуносупрессивное микроокружение и одновременно усиливает миграционные и опухоль-промотирующие способности КШ, тем самым ускоряя развитие ПНИ.

Выявленный подтип CD4+ Т-клеток формирует петлю обратной связи с клетками Шванна, что способствует периневральной инвазии при колоректальном раке и может стать мишенью для подавления прогрессирования опухоли и повышения эффективности блокады PD-1.