Исследование KARISMA продемонстрировало, что низкие дозы тамоксифена (1-20 мг ежедневно) вызывают измеримые эндокринные изменения у здоровых женщин через 6 месяцев терапии. Наиболее выраженным эффектом стало повышение уровня глобулина, связывающего половые гормоны (SHBG), с четкой дозозависимой связью. Также наблюдались значимые изменения кортизола и гидроксипрогестерона, что открывает перспективы для персонализированных стратегий профилактики рака молочной железы.
В рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование KARISMA были включены 1055 здоровых женщин, рандомизированных на получение плацебо или тамоксифена в дозах 1, 2,5, 5, 10 или 20 мг ежедневно в течение 6 месяцев.
Основные параметры оценки:
- Концентрации эндокринных биомаркеров в плазме крови
- Уровни метаболитов тамоксифена
- Анализ эстрогенов, андрогенов, прогестагенов, кортизола, пролактина и SHBG
Измерения проводились в конце исследования с оценкой ассоциаций между назначенной дозой тамоксифена, концентрациями циркулирующих метаболитов и уровнями эндокринных биомаркеров.
SHBG показал наиболее четкую дозозависимую связь с увеличением уровней во всех группах тамоксифена и признаками ослабления прироста при промежуточных дозах. Значительные относительные различия между плацебо и тамоксифеном 20 мг наблюдались для:
- Эстрона
- Сульфата эстрона
- Эстрадиола
Циркулирующий эндоксифен в нескорректированном анализе демонстрировал сходные эндокринные паттерны, однако эти ассоциации существенно ослабевали после поправки на рандомизированную дозу тамоксифена. Метаболиты тамоксифена в кровотоке сильно коррелировали с введенной дозой и между собой.
Полученные данные показывают, что низкодозный тамоксиф вызывает измеримые эндокринные изменения, особенно в отношении SHBG, кортизола и гидроксипрогестерона. Это демонстрирует фармакодинамический ответ при низкодозной терапии тамоксифеном и требует дальнейшего изучения как потенциального компонента будущих индивидуализированных стратегий профилактики и адъювантной эндокринной терапии.
Понимание системных эндокринных эффектов низких доз тамоксифена может помочь улучшить будущие стратегии профилактики, поскольку ограниченное применение стандартной дозы 20 мг для первичной профилактики связано во многом с опасениями относительно побочных эффектов.