Наследственные синдромы рака почки встречаются примерно в 5% случаев почечно-клеточного рака (ПКР), однако точные фенотипические характеристики и оценки онкологического риска остаются ограниченными из-за систематических ошибок в представленных сериях случаев. Новое крупномасштабное исследование предоставляет важные данные для уточнения клинических критериев и стратегий наблюдения.

Дизайн исследования: Проанализированы данные 32,728 онкологических пациентов, прошедших парное секвенирование опухоль-норма с использованием панели MSK-IMPACT. Исследователи искали герминальные патогенные варианты (PVs) в генах наследственных синдромов ПКР: VHL, FLCN, BAP1, MET, SDHB, FH, а также предполагаемые варианты риска ПКР MITF E318K и FH K477dup.

Интегрированный анализ: Объединены клинические данные, результаты иммуногистохимии опухолей и геномные данные. Выполнено тестирование нагрузки по типам опухолей и валидация новых генно-раковых ассоциаций с использованием данных UK Biobank.

Частота наследственных синдромов: Герминальные патогенные варианты, диагностические для наследственных синдромов ПКР, выявлены у 109 из 32,728 пациентов (0.33%), включая 3.6% случаев ПКР.

Клиническая диагностика: Только 61.5% носителей соответствовали клиническим критериям для своих синдромов, и большинство пациентов не были диагностированы до генетического тестирования.

Новые онкологические ассоциации:

• Подтверждены и предложены новые ассоциации рака, включая патогенные варианты BAP1 при гепатобилиарных раках
• Выявлена связь FLCN с колоректальным раком
• Независимо валидирована в UK Biobank ассоциация FLCN и колоректального рака
• Анализ BAP1 и гепатобилиарного рака был ограничен малым количеством случаев

Анализ опухолей: Продемонстрирована биаллельная инактивация в синдромных опухолях, что поддерживает патогенные роли:

• BAP1 в гепатобилиарных раках
• FLCN в колоректальных раках

Оценка вариантов риска:

• Патогенный вариант FH K477dup, по-видимому, не ассоциирован с риском ПКР
• Слабые доказательства ассоциации MITF E318K с онкологическим риском

Использование крупных, неселективных пан-онкологических когорт и интегрированного анализа опухолей и геномных данных помогает уточнить фенотип редких синдромов предрасположенности к раку. Эти данные имеют важное значение для разработки улучшенных протоколов скрининга и стратегий ведения пациентов с наследственными синдромами рака почки.

Практическое значение: Результаты подчеркивают необходимость пересмотра текущих клинических критериев для наследственных синдромов ПКР и расширения показаний для генетического тестирования, учитывая высокую долю недиагностированных носителей патогенных вариантов.