PDLIM2 (PDZ-LIM domain-containing protein 2) представляет собой потенциальный супрессор опухолевого роста при раке легкого, однако его клиническое значение и терапевтический потенциал требуют дальнейшего изучения. В данном исследовании проведен комплексный анализ прогностической значимости PDLIM2 при аденокарциноме легкого (LUAD) и оценка эффективности генной терапии на основе PDLIM2.
Проведено секвенирование нового поколения и иммуногистохимическое исследование PD-L1 на образцах аденокарциномы легкого от 15,765 пациентов. Генная терапия PDLIM2 тестировалась на сингенных мышиных моделях LUAD с использованием внутривенного введения нанокомплексированной плазмидной ДНК как в монорежиме, так и в комбинации с химиоиммунотерапией.
Опухоли с высокой экспрессией PDLIM2 чаще встречались в первичных/локальных биопсиях по сравнению с метастатическими образцами (73.1% vs 53.0%; p < 0.001). Высокая экспрессия PDLIM2 была связана с более низкими частотами мутаций в генах RB1, TP53, SMARCA4, STK11 и KEAP1, но с увеличенной частотой мутаций EGFR (все p < 0.01).
Опухоли с высокой экспрессией PDLIM2 демонстрировали повышенную инфильтрацию иммунных клеток, более высокие T cell-inflamed scores и позитивность по PD-L1 (все p < 0.008).
Высокий уровень PDLIM2 ассоциировался с улучшенной выживаемостью (24.1 vs 18.1 месяца; p < 0.001, HR = 0.84) и сохранял прогностическое значение в многофакторном анализе (HR = 0.88, 95% CI 0.83–0.93). Также отмечена более длительная терапия pembrolizumab, особенно в комбинации с платиносодержащей терапией (p = 0.012, HR = 0.867).
В двух мышиных моделях LUAD nanoPDLIM2 улучшил медианную общую выживаемость по сравнению с только химиоиммунотерапией (10–12.5 vs 8–9 дней; N = 8; p = 0.0001, 0.0003).
PDLIM2 является перспективным прогностическим биомаркером при LUAD, связанным с иммуночувствительными опухолями. Доклинически PDLIM2-основанная терапия повышает эффективность химиоиммунотерапии, хотя его предиктивная роль требует дальнейшей оценки.