Лептоменингеальные метастазы (ЛМ) ассоциированы с крайне неблагоприятным прогнозом при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), а клинические данные об эффективности ингибиторов KRAS G12C в этой ситуации практически отсутствуют. Исследователи из Affiliated Brain Hospital of Nanjing Medical University представили ретроспективную серию случаев, оценивающую клинические исходы и молекулярные изменения в цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) у пациентов с KRAS G12C-позитивными ЛМ, получавших glecirasib.

В анализ включены 7 пациентов, получавших glecirasib в период с января 2025 по июнь 2026 года. Медиана наблюдения составила 6,3 месяца (диапазон 2,4–9,6 месяца). Первичными конечными точками были внутричерепная выживаемость без прогрессирования (iPFS) и общая выживаемость (OS). У двух отобранных пациентов проведен поисковый серийный анализ циркулирующей опухолевой ДНК (ctDNA) в ЦСЖ для оценки молекулярной динамики на фоне терапии.

Лучший общий ответ со стороны ЛМ был достигнут у 5 пациентов (ответ), у 1 пациента зафиксирована стабилизация заболевания и у 1 — прогрессирование. Прогрессирование ЛМ развилось у 2 пациентов, один пациент умер к моменту анализа. Медианы iPFS и OS не достигнуты, что предварительно указывает на возможную эффективность glecirasib в этой крайне неблагоприятной когорте.

У пациента с приобретенной мутацией KRAS G12C (возникшей после прогрессирования на EGFR-TKI) анализ ctDNA в ЦСЖ выявил появление этой мутации при развитии ЛМ. После начала терапии glecirasib аллельная частота KRAS G12C снизилась, но затем вновь возросла при прогрессировании. Параллельно отмечено появление мутации KRAS G12D и увеличение амплификации CDK4/MDM2, что может указывать на механизмы резистентности.

У пациента с первичной мутацией KRAS G12C аллельные частоты KRAS G12C и TP53 в ЦСЖ первоначально снижались, но затем вновь повысились при последнем исследовании ликвора — при этом радиографических, цитологических или клинических признаков прогрессирования ЛМ не наблюдалось. Это расхождение между молекулярными и клиническими данными требует дальнейшего изучения.

В представленной серии из 7 пациентов монотерапия glecirasib обеспечила контроль ЛМ у 6 пациентов, демонстрируя потенциальную активность при KRAS G12C-позитивном НМРЛ с лептоменингеальным поражением. Серийный анализ ctDNA в ЦСЖ позволил выявить молекулярные механизмы ответа и резистентности, включая появление альтернативных мутаций KRAS и амплификаций онкогенов. Необходимы проспективные исследования для подтверждения этих предварительных наблюдений и оптимизации терапевтических стратегий в данной группе пациентов с крайне ограниченными опциями лечения.